細(xì)胞之間的有效溝通對(duì)于許多生物過程至關(guān)重要，例如招募免疫細(xì)胞來對(duì)抗疾病。至少80種信號(hào)分子的快速釋放，包括腫瘤壞死因子和表皮生長(zhǎng)因子，是由一種叫做ADAM17的膜結(jié)合蛋白酶控制的。這個(gè)過程包括ADAM17將信號(hào)分子從它們?cè)诩?xì)胞膜中的前體形式中切割(脫落)。“假蛋白酶”iRhom2有助于ADAM17的成熟和轉(zhuǎn)運(yùn)。然而，由于缺乏對(duì)結(jié)構(gòu)的了解，這一過程背后的機(jī)制尚不清楚。
來自St. Jude兒童研究醫(yī)院和牛津大學(xué)的科學(xué)家們?cè)凇斗肿蛹?xì)胞》雜志上發(fā)表最新成果，他們使用低溫電子顯微鏡揭示了人類ADAM17/iRhom2復(fù)合物在活性和非活性狀態(tài)下的一系列結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)表明，iRhom2作為ADAM17生命周期的看門人，與ADAM17控制其活性的關(guān)鍵區(qū)域相互作用。
這項(xiàng)工作也為對(duì)抗慢性炎癥和自身免疫失調(diào)疾病的藥物設(shè)計(jì)提供了潛在的途徑。“我們認(rèn)為有可能設(shè)計(jì)出直接針對(duì)iRhom2而不是ADAM17的小分子，或者iRhom2和ADAM17之間的界面，”圣裘德結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的共同通訊作者Chia-Hsueh Lee博士說。
失效的蛋白酶獲得了新生
iRhom2是一種假蛋白酶:它具有菱形家族蛋白酶的所有結(jié)構(gòu)特征，除了它缺乏蛋白酶定義的切割蛋白質(zhì)的能力。然而，就像老狗學(xué)新把戲一樣，iRhom2在ADAM17的支架和運(yùn)輸中發(fā)揮了新作用。
結(jié)構(gòu)研究表明，iRhom2對(duì)ADAM17功能的影響始于這兩種蛋白的初始合成。“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是ADAM17和iRhom2合成的地方，在這個(gè)階段，它們形成了一個(gè)復(fù)合物，”Lee解釋說。然后，iRhom2促進(jìn)ADAM17穿梭到高爾基體進(jìn)行成熟，在那里，iRhom2之前的概念僅僅作為一個(gè)“被動(dòng)支架”被結(jié)構(gòu)所測(cè)試。
iRhom2和ADAM17之間的相互作用被認(rèn)為只發(fā)生在蛋白質(zhì)的跨膜結(jié)構(gòu)域之間，該結(jié)構(gòu)域?qū)⒌鞍踪|(zhì)固定在細(xì)胞膜上。令研究人員驚訝的是，這兩種蛋白質(zhì)也通過它們的細(xì)胞外區(qū)域相互作用。通過這些相互作用，iRhom2抓住了ADAM17的一個(gè)重要區(qū)域，稱為原結(jié)構(gòu)域。prodomain是一個(gè)區(qū)域，在滅火器上起到安全別針的作用。“ADAM17本身是自我抑制的。它有一個(gè)原域帽來阻止它自己的蛋白酶位點(diǎn)，”Lee解釋說。
iRhom2有助于打破ADAM17活性的上限
在高爾基體中，這個(gè)自我調(diào)節(jié)的原結(jié)構(gòu)域帽被切割。然而，iRhom2保留ADAM17帽，直到復(fù)合物到達(dá)細(xì)胞膜。這一步對(duì)于防止ADAM17過早激活至關(guān)重要。新的結(jié)構(gòu)表明，一旦帽被移除，ADAM17就會(huì)被激活。這種激活的標(biāo)志是靈活性的顯著增加，這使得ADAM17能夠在其周圍空間中搜索底物。
ADAM17已被證明在多種癌癥類型的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮作用，然而，ADAM蛋白家族是很保守的。針對(duì)ADAM17的藥物可能會(huì)導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。Lee樂觀地認(rèn)為，這種結(jié)構(gòu)可以為藥物設(shè)計(jì)的獨(dú)創(chuàng)性提供藍(lán)圖。
Lee說:“根據(jù)我們的模型，如果我們能夠?qū)⑦@兩種蛋白質(zhì)結(jié)合在一起，例如，通過一種粘合劑增強(qiáng)iRhom2和ADAM17之間的相互作用，那么iRhom2就不會(huì)釋放原結(jié)構(gòu)域帽。”“這將顯著降低ADAM17的活性。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5/20240523023019197.htm） | 
