兩個位于同一個ATAC-seq peak上的變異位點rs7922621和rs7910643，它們與AD風險相關，但只有rs7922621可以通過改變開放染色質(zhì)狀態(tài)影響TSPAN14基因的表達。使用prime editing技術進一步驗證，將rs7922621和rs7910643的風險等位基因轉換為非風險等位基因，發(fā)現(xiàn)只有rs7922621編輯后的類小膠質(zhì)細胞中，TSPAN14的表達升高，并且細胞表面的ADAM10水平增加，sTREM2水平也增加。結果表明，rs7922621是導致TSPAN14下調(diào)，細胞表面ADAM10水平和sTREM2水平下降，以及AD風險增加的因果變異。
該研究提出了一個模型：rs7922621風險等位基因（A/C）降低了TSPAN14增強子區(qū)域的染色質(zhì)開放性，導致TSPAN14的轉錄水平下降。TSPAN14基因的表達下降進而影響了它與ADAM10的相互作用，導致細胞表面的ADAM10水平下降。細胞表面的ADAM10水平下降進一步導致sTREM2水平的下降。sTREM2水平的下降使得小膠質(zhì)細胞失去了對AD發(fā)病機制的抵抗能力，從而增加了AD的風險。
綜上，該研究通過應用一系列技術手段，找到真正的功能性位點及其調(diào)控的基因，從而深入解析了風險位點與疾病相關的功能特性，將對未來進一步探索更多的復雜疾病相關位點，精準定位致病位點和揭示遺傳機制，并且提高早期診斷、新藥研發(fā)以及開發(fā)個體化療法的能力具有指導意義。快速準確檢測AD相關生物標志物對于疾病的早期診斷、個體化治療、臨床試驗和預后評估具有重要意義。
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