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據(jù)悉，GUARDIAN是迄今為止美國(guó)最大的一項(xiàng)新生兒罕見(jiàn)遺傳病基因組測(cè)序研究[4]，GeneDx為其提供WGS和解讀服務(wù)，Illumina提供技術(shù)和耗材[5-6]。

目前，GUARDIAN項(xiàng)目正在紐約長(zhǎng)老會(huì)醫(yī)院進(jìn)行，篩查包括158種可治療/預(yù)防的疾病和100種其他疾病，其中大多數(shù)是神經(jīng)源性疾病，這些疾病目前尚沒(méi)有治療方法，但相關(guān)干預(yù)措施可以改善患者的癥狀[3]。篩查的疾病選擇標(biāo)準(zhǔn)包括：中位發(fā)病年齡在5歲之前，基于遺傳結(jié)果、有效治療和/或疾病自然史，疾病發(fā)展的概率大于90%[4]。

2023年10月，GUARDIAN項(xiàng)目的最新研究數(shù)據(jù)在第二屆新生兒測(cè)序國(guó)際會(huì)議（ICoNS）上公布[7]。數(shù)據(jù)顯示，GUARDIAN研究中WGS識(shí)別了多例罕見(jiàn)遺傳病。

據(jù)該項(xiàng)目首席研究員Wendy Chung博士介紹，GUARDIAN團(tuán)隊(duì)迄今已聯(lián)系了7,050個(gè)家庭，其中5,133個(gè)（73%）已完成注冊(cè)，4,256個(gè)已收到結(jié)果。該隊(duì)列保持著種族的多元化，超過(guò)30%的參與者報(bào)告為西班牙裔，約25%為白人，超過(guò)10%為亞洲人，約10%為黑人，約10%為混血。參與者獲得結(jié)果的平均周轉(zhuǎn)時(shí)間為36天，并且這一時(shí)間將會(huì)逐漸縮短。

數(shù)據(jù)顯示，3.5%的參與者獲得了陽(yáng)性結(jié)果，其中真陽(yáng)性131例，假陽(yáng)性20例。Chung博士分享了幾個(gè)案例，一名嬰兒被發(fā)現(xiàn)在KCNQ1基因中有一種致病變異，該變異與長(zhǎng)QT綜合征I型有關(guān)，似乎是一種De novo變異。在心電圖確認(rèn)診斷后，該嬰兒現(xiàn)在正在服用受體阻滯劑，并將由兒科心臟病專(zhuān)家進(jìn)行后續(xù)治療。該項(xiàng)目還發(fā)現(xiàn)了一名攜帶IL2RG基因可能致病變異的嬰兒。IL2RG基因與X-連鎖SCID（X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。┯嘘P(guān)。SCID是一種無(wú)法治療的致命疾病，傳統(tǒng)的新生兒篩查也會(huì)檢測(cè)該疾病。確診后，該患者正在接受骨髓移植。另一名嬰兒被發(fā)現(xiàn)攜帶CDKL5基因的致病性變異，該基因與Rett-like綜合征有關(guān)，嬰兒在基因診斷時(shí)出現(xiàn)了癥狀。該患者現(xiàn)在正在接受抗癲癇藥物的治療。Chung指出，以上三個(gè)病例都沒(méi)有家族病史。

此外，已有數(shù)據(jù)顯示，在GUARDIAN早期招募的1000名新生兒中，2.6%的新生兒出現(xiàn)了真陽(yáng)性篩查結(jié)果，包括15例G6PD缺乏癥確診病例。G6PD缺乏癥是一種名為G6PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）的酶功能下降的結(jié)果，會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞在感染、某些藥物、食物或壓力下分解，并有患嚴(yán)重新生兒高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)。該疾病沒(méi)有納入標(biāo)準(zhǔn)新生兒篩查。同時(shí)，WGS檢測(cè)到的其他疾病包括鐮狀細(xì)胞病、聽(tīng)力障礙和軟骨發(fā)育不全等。[8]

值得注意的是，GUARDIAN研究篩選的238個(gè)基因中的可報(bào)告基因突變已被GeneDx納入回顧性分析。對(duì)于其中近2.5萬(wàn)名外顯子組或基因組測(cè)序呈陽(yáng)性的個(gè)體，如果在出生時(shí)就進(jìn)行基因組測(cè)序，20%的患者可平均提前7-11年發(fā)現(xiàn)病因[6]。

通過(guò)罕見(jiàn)病的早期診斷和早期治療，可以盡量預(yù)防長(zhǎng)期疾病問(wèn)題并獲得更好的結(jié)果。Wendy Chung博士認(rèn)為：“借助基因組測(cè)序技術(shù)，罕見(jiàn)病患者不需要再經(jīng)歷漫長(zhǎng)的診斷之旅，在出生時(shí)即可獲得診斷。診斷應(yīng)該是疾病診療整個(gè)過(guò)程中最容易的部分。我們應(yīng)該把重點(diǎn)放在真正重要的事情上：對(duì)這些患者的治療和護(hù)理。此外，基因篩查將為患者提供公平獲得診斷的機(jī)會(huì)。”[5]

根據(jù)美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因組研究所的數(shù)據(jù)，基因檢測(cè)成本在過(guò)去的幾十年里急劇下降，這使得新生兒基因篩查研究更具吸引力。對(duì)新生兒患者來(lái)說(shuō)，早期診斷意味著醫(yī)生和衛(wèi)生系統(tǒng)可以更快地考慮可用的干預(yù)措施和療法，從而提高生活質(zhì)量。同時(shí)，早期診斷還涉及經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，包括減少住院時(shí)間以及新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）對(duì)患者的不必要或無(wú)效護(hù)理，每個(gè)病例平均可節(jié)省30000美元[8]。Wendy Chung表示：“WGS可以通過(guò)在接受診斷的患者中消除不必要的程序和檢查。WGS的成本還不到ICU一天的住院費(fèi)，而且可以縮短住院時(shí)間，尤其是NICU患者。”[1]此外，隨著越來(lái)越多的患者被診斷出患有罕見(jiàn)病，還可以建立臨床試驗(yàn)，幫助更快地開(kāi)發(fā)出治療或治愈罕見(jiàn)病的方法。

參考資料：