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合成生物學(xué)發(fā)展的時間表

醫(yī)藥合成生物學(xué)進(jìn)展

醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)主要是利用人工合理設(shè)計的原理，合成大量治療性基因回路，在載體的協(xié)助下最終植入人體，通過糾正機體缺陷的回路功能而最終實現(xiàn)疾病治療目的。醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)的目的在于通過影響特定生物學(xué)過程而重建生命內(nèi)穩(wěn)態(tài)。為了在實現(xiàn)疾病治療的同時盡可能減輕副作用，合成生物學(xué)需要達(dá)到高效、特異和可控等設(shè)計目標(biāo)。

合成生物學(xué)一詞最早由法國生物學(xué)家勒迪克（S. Leduc）于1911年提出[2]，但建立合成生物學(xué)的理論和技術(shù)基礎(chǔ)則肇始于1950年代。1953年，沃森和克里克提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)；1958年，克里克進(jìn)一步提出中心法則，闡明遺傳信息流動的基本規(guī)律，即從DNA到RNA到蛋白質(zhì)，從而為合成生物學(xué)提供了基本原則。1961年，法國科學(xué)家莫諾和雅各布提出乳糖操縱子模型，描述了基因調(diào)控的基本規(guī)律。1966年，對遺傳密碼的解析完畢，從而為基因工程的出現(xiàn)及隨后合成生物學(xué)的誕生奠定了理論基礎(chǔ)。

1970年，限制性內(nèi)切酶被發(fā)現(xiàn)，提供了DNA特異性剪切之重要工具，恰好逆轉(zhuǎn)錄酶也在這一年被發(fā)現(xiàn)，加上已鑒定成功的DNA聚合酶和DNA連接酶等，使體外DNA操作成為可能。1972年，人類首次在體外將兩個不同來源的DNA片段實現(xiàn)了連接，產(chǎn)生了第一個重組DNA。1973年，首次將重組DNA轉(zhuǎn)入大腸桿菌，標(biāo)志著基因工程的誕生。1974年，波蘭遺傳學(xué)家斯吉巴爾斯基在這些進(jìn)展的基礎(chǔ)上全面闡述了合成生物學(xué)的概念及內(nèi)涵。

進(jìn)入1980年代，DNA測序的進(jìn)一步完善直接促使了基因組計劃的提出和完成。1990年代，高通量測序（第二代測序技術(shù)）的發(fā)明進(jìn)一步增加了基因組信息量，為合成生物學(xué)提供了重要素材。

2000年，研究人員制備了第一批人工設(shè)備，包括轉(zhuǎn)換開關(guān)、生物振蕩器等，標(biāo)志著合成生物學(xué)的正式誕生。隨著基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和DNA化學(xué)合成及相關(guān)技術(shù)之完善與發(fā)展，合成生物學(xué)已積累了大量新工具，從而為研究和理解生物系統(tǒng)提供了全新策略，也為將來在工農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。

2010年至今，基因組編輯技術(shù)的出現(xiàn)，特別是CRISPR / Cas9[3]，低成本DNA合成[4]，下一代 DNA 測序[5]和高通量篩選方法[6]，設(shè)計-構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí) （DBTL）的工作流程[7]和工程生物學(xué)的進(jìn)展[8],使合成生物學(xué)在無論是實驗室規(guī)模的發(fā)現(xiàn)還是工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)都進(jìn)入快速增長期。

醫(yī)藥合成生物學(xué)進(jìn)展

醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)主要是利用人工合理設(shè)計的原理，合成大量治療性基因回路，在載體的協(xié)助下最終植入人體，通過糾正機體缺陷的回路功能而最終實現(xiàn)疾病治療目的。醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)的目的在于通過影響特定生物學(xué)過程而重建生命內(nèi)穩(wěn)態(tài)。為了在實現(xiàn)疾病治療的同時盡可能減輕副作用，合成生物學(xué)需要達(dá)到高效、特異和可控等設(shè)計目標(biāo).

01細(xì)胞療法

1.基于合成生物學(xué)策略的智能活細(xì)胞開發(fā)；

智能細(xì)胞可以感知各種環(huán)境生物標(biāo)志物，從化學(xué)物質(zhì)到蛋白質(zhì)。外部信號被轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞中以觸發(fā)下游響應(yīng)。這些產(chǎn)品還以化學(xué)品到蛋白質(zhì)的形式出現(xiàn)，以滿足定制需求。傳感響應(yīng)系統(tǒng)賦予細(xì)胞新的或增強的能力。

2.基于嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞的療法；

CAR是包含抗原結(jié)合和T細(xì)胞活化結(jié)構(gòu)域的工程受體。從患者身上獲得T細(xì)胞并進(jìn)行體外工程以表達(dá)特定的CAR，然后轉(zhuǎn)移到原始供體患者體內(nèi)，在那里它們消除表面顯示靶抗原的癌細(xì)胞。

3.用于糖尿病治療的HEK-β細(xì)胞；

4.用于醫(yī)療應(yīng)用的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）；

5.組織工程中的合成生物學(xué)；

組織工程旨在修復(fù)受損組織并恢復(fù)其正常功能。在組織工程中使用合成生物學(xué)可以控制細(xì)胞行為。人工遺傳結(jié)構(gòu)可以通過重新連接細(xì)胞信號來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。由于工程細(xì)胞是組織中具有特殊性質(zhì)以實現(xiàn)更智能功能的構(gòu)建塊，因此合成生物學(xué)允許復(fù)雜的組織工程用于新的醫(yī)學(xué)研究。

02細(xì)菌活體診斷和治療

1.工程細(xì)菌細(xì)胞在癌癥診斷和治療中的應(yīng)用；

一些厭氧/兼性厭氧細(xì)菌細(xì)胞是腫瘤治療的良好候選者。它們可以靶向腫瘤的厭氧微環(huán)境，它們還具有腫瘤溶解誘導(dǎo)和觸發(fā)炎癥的能力，可用于對抗實體瘤。工程微生物可以成為體內(nèi)癌癥診斷的合適工具。

2.用于糖尿病診斷和治療的工程細(xì)菌細(xì)胞;

細(xì)菌已被設(shè)計用于檢測糖尿病的葡萄糖濃度。一些蛋白質(zhì)和肽在工程腸道細(xì)菌中生物合成，用于糖尿病治療。

3.用于診斷和治療胃腸道疾病的工程細(xì)菌細(xì)胞;

益生菌可用于治療炎癥性腸?。↖BD）。IBD是消化道組織的慢性炎癥，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病?；颊呋加懈篂a、疼痛和體重減輕。合成生物學(xué)的改造幫助細(xì)菌獲得更強大的對抗胃腸道疾病的能力。通過對細(xì)菌進(jìn)行工程改造，直接消滅病原體，預(yù)防胃腸道傳染病。

4.用于代謝紊亂的工程細(xì)菌細(xì)胞;

工程腸道微生物也已被用于靶向代謝紊亂。大腸桿菌旨在治療高脂肪飲食小鼠合成致厭食脂質(zhì)前體的肥胖。工程化的枯草芽孢桿菌和乳酸乳桿菌可用于表達(dá)乙醇降解途徑所需的酒精脫氫酶和醛脫氫酶，用于酒精的解毒并減輕酒精過量引起的肝損傷。

03納米技術(shù)和納米材料應(yīng)用

1.合成生物學(xué)在新興治療材料制造中的應(yīng)用；

除了工程細(xì)胞，工程納米材料也常用于醫(yī)療領(lǐng)域。納米生物技術(shù)旨在基于其獨特的微納米級材料的物理，化學(xué)和生物學(xué)特性，解決類似于藥物遞送，疾病診斷和治療的重要生物學(xué)問題。

a)人工細(xì)胞器中的合成生物學(xué)；

b)構(gòu)建納米顆粒介導(dǎo)的遺傳回路；

c)藥物遞送中的合成生物學(xué)；

d)仿生醫(yī)用膠粘材料；

e)基因編碼點擊化學(xué)；

f)遺傳密碼擴展。

04治療化學(xué)品的生產(chǎn)

1.治療藥物生物合成中的合成生物學(xué);

近年來，合成生物學(xué)方法在可持續(xù)和具有成本效益的藥物生產(chǎn)中已成為一種有前景的方法。合成生物學(xué)設(shè)計并構(gòu)建包括細(xì)菌、酵母、細(xì)胞培養(yǎng)物或全株在內(nèi)的生物回路或底盤，用于有效生產(chǎn)高附加值的phamarceutical產(chǎn)品或中間體。它為使用一氧化碳生產(chǎn)生物制品提供了一種可擴展和可持續(xù)的方式，生產(chǎn)迅速而穩(wěn)健，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，生物制品無需過度栽培和收獲藥用植物即可生產(chǎn)。

a)萜類藥物的生物合成：青蒿素、紫杉醇、人參皂苷；

b)生物堿藥物的生物合成：氫可酮、大麻素；

c)氨基酸衍生物藥物的生物合成：裸蓋菇素、三七素；

d)不對稱合成的生物催化：西他列汀。

2.醫(yī)療應(yīng)用中的無細(xì)胞合成生物學(xué);

到目前為止，合成生物學(xué)的努力主要集中在重編程生物體、遺傳回路和生物模塊的開發(fā)上。然而，由于我們對生命如何運作的了解有限，生物的復(fù)雜特征阻礙了合成生物學(xué)的進(jìn)步。制備無細(xì)胞系統(tǒng)以執(zhí)行不含活細(xì)胞的體外生物活性，可以解決這個問題。

a)藥物蛋白質(zhì)合成中的無細(xì)胞合成生物學(xué)；

b)用于診斷的無細(xì)胞合成生物學(xué)。

總結(jié)和展望

自十多年前開始快速發(fā)展以來，合成生物學(xué)取得了長足的發(fā)展，并在科學(xué)和應(yīng)用方面取得了許多成就。本文總結(jié)了合成生物學(xué)在傳統(tǒng)制藥和醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的先進(jìn)策略和設(shè)計，然而，醫(yī)藥合成生物學(xué)需要解決一些短缺和瓶頸問題。在基于合成生物學(xué)的療法成為可用的臨床選擇之前，還需要付出很多努力。

參考文獻(xiàn)：

【1】Yan, X., Liu, X., Zhao, C. et al. Applications of synthetic biology in medical and pharmaceutical fields. Sig Transduct Target Ther 8, 199 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01440-5.

【2】Le Duc, S. (eds) The Mechanism of Life (Rebman Company, 1914).

【3】Hsu, P. D., Lander, E. S. & Zhang, F. Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering. Cell 157, 1262–1278 (2014).

【4】Tian, J., Ma, K. & Saaem, I. Advancing high-throughput gene synthesis technology. Mol. Biosyst. 5, 714–722 (2009).

【5】Mardis, E. R. Next-generation sequencing platforms. Annu. Rev. Anal. Chem. 6, 287–303 (2013).

【6】Zeng, W., Guo, L., Xu, S., Chen, J. & Zhou, J. High-throughput screening technology in industrial biotechnology. Trends Biotechnol. 38, 888–906 (2020).

【7】Gurdo, N., Volke, D. C. & Nikel, P. I. Merging automation and fundamental discovery into the design-build-test-learn cycle of nontraditional microbes. Trends Biotechnol. 40, 1148–1159 (2022).

【8】Endy, D. Foundations for engineering biology. Nature 438, 449–453 (2005).

（文章來源：mp.weixin.qq.com/s/）

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