細(xì)胞中額外的小核被稱為微核，就像Agustinus通過顯微鏡看到的那樣，通常是罕見的，并且很快就會(huì)被細(xì)胞的自然修復(fù)機(jī)制所消除。當(dāng)你有一堆這樣的基因時(shí)，這是一個(gè)信號(hào)，表明某些東西出了嚴(yán)重的問題，就像癌癥一樣。
就像細(xì)胞的初代細(xì)胞核一樣，這些微核含有大量的遺傳物質(zhì)。研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些微核爆發(fā)時(shí)（它們經(jīng)常發(fā)生）會(huì)導(dǎo)致更多的問題。
Bakhoum博士用一個(gè)旅行者的比喻，這個(gè)旅行者學(xué)會(huì)了一種外國口音，并把它帶回家。該研究表明，染色體被隔離到微核中破壞了染色質(zhì)的組織，染色質(zhì)是一種遺傳成分的復(fù)合體，在細(xì)胞分裂過程中被打包到染色體中。這導(dǎo)致持續(xù)的表觀遺傳失調(diào)，這種失調(diào)在微核重新整合到細(xì)胞的初細(xì)胞核后很長一段時(shí)間內(nèi)仍在繼續(xù)。
在細(xì)胞分裂的許多周期中，微核的反復(fù)形成和重組導(dǎo)致了表觀遺傳變化的積累。這些，反過來，導(dǎo)致個(gè)體癌細(xì)胞之間越來越大的差異。同一腫瘤中單個(gè)癌細(xì)胞之間的差異越大，一些細(xì)胞就越有可能對(duì)任何治療產(chǎn)生抗藥性，從而使它們存活下來并繼續(xù)失控生長。
分析表觀遺傳變化
為了了解和量化細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的表觀遺傳變化，研究人員使用了一系列復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)來分離微核，并檢查它們與細(xì)胞初代核相比發(fā)生的變化。這讓他們看到了組蛋白修飾的模式——DNA纏繞的線軸的變化，進(jìn)而改變了對(duì)潛在基因的訪問。
“這讓我們提出了一些重要的問題，比如我們真的得到了在特定途徑中重要的基因的轉(zhuǎn)錄嗎? 答案是肯定的。”
他們還比較了完整的微核和破裂的微核，發(fā)現(xiàn)破裂的微核發(fā)生了更大的變化。
David補(bǔ)充說:“我們還發(fā)現(xiàn)，微核中有比初代核中更多的可接近的啟動(dòng)子區(qū)域。”啟動(dòng)子區(qū)域是靠近基因開頭的DNA序列，有助于啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，這是基因表達(dá)的關(guān)鍵步驟。
在一個(gè)關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)中，研究人員迫使一條染色體進(jìn)入一個(gè)微核，然后讓它重新整合到初級(jí)核中。他們將這條具有冒險(xiǎn)精神的染色體與一條保持不變的染色體進(jìn)行了比較。
“我們的模型染色體恰好是Y染色體，它的表觀遺傳景觀和DNA的可及性發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的變化。這具有重大意義，因?yàn)槿旧w進(jìn)入微核的過程對(duì)初級(jí)核的表觀遺傳變化產(chǎn)生了重大影響，我們知道初級(jí)核在腫瘤的進(jìn)展和進(jìn)化中起著重要作用。”
David補(bǔ)充說，這項(xiàng)工作開辟了全新的研究途徑。
“現(xiàn)在我們已經(jīng)證明了染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳變化是密切相關(guān)的，我們可以更深入地問一些問題，確切地說是如何以及為什么。”
來自哈佛大學(xué)和達(dá)納法伯癌癥研究所的另一個(gè)研究小組的研究結(jié)果同時(shí)發(fā)表在《自然》雜志上，發(fā)現(xiàn)了支持MSK團(tuán)隊(duì)結(jié)果的額外證據(jù)。
臨床意義
研究人員指出，這項(xiàng)研究不僅揭示了癌細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的變化，還為治療患者帶來了希望。
表觀遺傳變化是一種可逆的基因調(diào)控形式，并且已經(jīng)開發(fā)出幾種藥物來治療它們。因此，首先，染色體不穩(wěn)定性和微核的存在可能被用作一種生物標(biāo)志物，幫助確定哪些患者更有可能得到表觀遺傳修飾藥物的幫助，Bakhoum博士說。
此外，這些發(fā)現(xiàn)可能為新的治療方法鋪平道路。
“有一個(gè)問題是，我們是否應(yīng)該用這些表觀遺傳修飾療法來治療染色體不穩(wěn)定的細(xì)胞，這項(xiàng)研究表明，表觀遺傳變化可以在沒有這些突變的情況下發(fā)生。”
此外，該研究還表明，正在進(jìn)行的直接針對(duì)染色體不穩(wěn)定性的藥物研究可能會(huì)受益于與抑制表觀遺傳改變的努力相結(jié)合，Bakhoum博士補(bǔ)充道。
從長遠(yuǎn)來看，另一個(gè)可能的途徑是探索針對(duì)微核的方法，以防止它們破裂，研究表明，微核破裂是表觀遺傳變化的一個(gè)重要驅(qū)動(dòng)因素。
“我認(rèn)為這是基礎(chǔ)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的一個(gè)很好的例子，在未來五年內(nèi)，它將為探索和潛在的臨床環(huán)境轉(zhuǎn)化開辟多種有趣的途徑。”
Agustinus的好奇心開啟了整個(gè)項(xiàng)目，并領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究工作，他這樣總結(jié)道:“染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳改變幫助癌癥實(shí)現(xiàn)種群多樣性，使它們有更好的生存和發(fā)展機(jī)會(huì)。但有了對(duì)這兩種現(xiàn)象之間關(guān)系的新理解，我們應(yīng)該能夠更好地針對(duì)它們進(jìn)行治療。”
文章標(biāo)題
