一種結(jié)合檢查點阻斷療法和STING激活藥物的癌癥疫苗可以在小鼠體內(nèi)消除腫瘤并防止復(fù)發(fā)。
麻省理工學(xué)院研究人員設(shè)計了一種針對STING通路的治療性癌癥疫苗，該通路對癌細胞的免疫反應(yīng)至關(guān)重要。該疫苗在不同癌癥的小鼠模型中顯示出消除腫瘤、抑制轉(zhuǎn)移和預(yù)防復(fù)發(fā)的顯著潛力，副作用最小。這種治療方法甚至對STING基因突變的病例也有效。該研究還揭示了CD4+ T細胞在抗腫瘤免疫中的一個意想不到的關(guān)鍵作用。
免疫檢查點阻斷療法在某些癌癥類型的治療中具有革命性的意義，是黑色素瘤、結(jié)腸癌和非小細胞肺癌等疾病最有希望的治療方法之一。
雖然在某些情況下檢查點阻斷療法會引起清除腫瘤的強烈免疫反應(yīng)，但檢查點抑制劑并不是對所有腫瘤類型或所有患者都有效。此外，一些最初確實從這些療法中受益的患者，他們的癌癥卻復(fù)發(fā)了。只有一小部分接受檢查點阻斷療法的患者能看到持久的益處。研究人員已經(jīng)開發(fā)出各種聯(lián)合治療策略來克服對檢查點阻斷療法的耐藥性，其中STING途徑成為最具吸引力的研究方向之一。
在最近發(fā)表在《Advanced Healthcare Materials》雜志上的一項研究中，麻省理工學(xué)院的一組研究人員設(shè)計了一種治療性癌癥疫苗，能夠恢復(fù)STING信號，消除結(jié)腸癌和黑色素瘤小鼠模型中的大多數(shù)腫瘤，副作用最小。該疫苗還能抑制乳腺癌小鼠模型的轉(zhuǎn)移，并防止治愈小鼠的腫瘤復(fù)發(fā)。
“我們已經(jīng)將一種天然存在的適應(yīng)蛋白改造成一種新型的、雙重功能的癌癥疫苗，這種疫苗可以啟動并維持有效的抗腫瘤免疫。這項研究的資深作者、科赫綜合癌癥研究所的成員、麻省理工學(xué)院生物工程系的負責(zé)人Angela Belcher說:“這種蛋白質(zhì)復(fù)合物刺激了強大的免疫攻擊，并幫助形成了針對結(jié)腸癌和黑色素瘤小鼠模型的長期記憶。”
疫苗的基本構(gòu)件
免疫檢查點是一個系統(tǒng)的關(guān)鍵部分，它幫助免疫系統(tǒng)區(qū)分身體自身的健康細胞和有害細菌或癌細胞等威脅。當(dāng)免疫細胞表面的檢查點蛋白與其他細胞上的伴侶蛋白結(jié)合時，這種相互作用會產(chǎn)生一個信號，阻止T細胞和其他免疫細胞發(fā)起攻擊。通過呈現(xiàn)相同類型的伴侶蛋白，癌細胞可以逃避免疫系統(tǒng)的破壞。免疫檢查點阻斷療法的發(fā)現(xiàn)獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的認可，它通過與癌細胞上的伴侶蛋白結(jié)合，讓免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)來發(fā)揮作用。
由于STING通路在提高對病原體和癌細胞的免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，因此它有望成為免疫檢查點阻斷療法的合作伙伴。該途徑還以其他方式影響免疫系統(tǒng)，包括某些類型免疫細胞的成熟、特化和激活。
盡管有多個正在進行的臨床試驗將免疫檢查點阻斷與STING靶向治療相結(jié)合，但很少獲得美國食品和藥物管理局的批準，主要是因為它們在全身給藥時會引起嚴重的毒性和炎癥副作用。通過將STING直接注射到腫瘤中可以限制副作用，但這一策略仍然留下了一個嚴重的挑戰(zhàn):19%的人攜帶突變的STING基因，并且對STING靶向治療沒有反應(yīng)。
在過去的工作中，研究人員通過設(shè)計一種蛋白質(zhì)復(fù)合物來解決這一挑戰(zhàn)，這種蛋白質(zhì)復(fù)合物能夠在缺乏STING蛋白或具有突變和無效版本的基因的細胞系中恢復(fù)STING信號。該復(fù)合物將負責(zé)觸發(fā)下游信號的STING蛋白片段與cGAMP(一種刺激STING通路的小分子)結(jié)合在一起。
在目前的研究中，研究小組在STING-cGAMP復(fù)合體中添加了另一種成分:一種較小形式的抗體，稱為納米體，攜帶免疫檢查點阻斷療法。
在直接注射到腫瘤中后，癌癥疫苗消除了結(jié)腸癌和黑色素瘤小鼠模型中70- 100%的腫瘤。研究人員發(fā)現(xiàn)，大部分疫苗留在腫瘤內(nèi)，治療后的小鼠體重減輕幅度最小，這表明全身副作用的風(fēng)險很低。經(jīng)過6個月的觀察，治愈的小鼠仍然沒有腫瘤，當(dāng)研究人員用腫瘤細胞重新挑戰(zhàn)小鼠以模擬癌癥復(fù)發(fā)時，100%的小鼠通過免疫記憶拒絕了它們。當(dāng)對STING基因失活的小鼠進行治療時，疫苗仍然恢復(fù)了STING信號傳導(dǎo)并顯著減小了腫瘤的大小，盡管效果不如具有正常STING功能的小鼠。
“隨著進一步的發(fā)展，這個平臺不僅有望提高檢查點阻斷療法的有效性，并更廣泛地預(yù)防癌癥患者的復(fù)發(fā)，”Belcher說，“而且它可能會導(dǎo)致一種新的癌癥治療方法，使檢查點阻斷療法對大部分具有功能喪失STING突變的人群可行。”
CD4+ T細胞的驚人作用
當(dāng)研究人員調(diào)查腫瘤對疫苗反應(yīng)的機制時，他們發(fā)現(xiàn)——與他們的預(yù)期相反——一種叫做CD4+ T細胞的T細胞亞型在實現(xiàn)抗腫瘤免疫中起著關(guān)鍵作用。
在臨床癌癥治療中，CD4+ T細胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著多種作用，通常與免疫抑制有關(guān)。隨后，大多數(shù)關(guān)于檢查點阻斷療法和STING途徑的研究都集中在其他類型的免疫細胞上，這些細胞在提高免疫反應(yīng)中的作用被更好地理解，例如自然殺傷細胞和CD8+ T細胞，它們都負責(zé)攻擊腫瘤細胞。最近才發(fā)現(xiàn)CD4+細胞在免疫檢查點阻斷療法中的重要性，而它們在STING信號傳導(dǎo)中的作用僅在細胞系或預(yù)防性而非治療性疫苗的背景下進行了研究。
研究人員發(fā)現(xiàn)，癌癥疫苗改變了CD4+ T細胞在腫瘤中的行為。在消耗了不同的免疫細胞群后，研究人員追蹤了腫瘤在治療后的反應(yīng)。雖然消耗巨噬細胞和自然殺傷細胞僅部分損害疫苗的有效性，但CD8+ T細胞可預(yù)見是必不可少的。然而，CD4+ T細胞同樣不可或缺。在沒有CD4+ T細胞的情況下，用疫苗治療的腫瘤表現(xiàn)得好像根本沒有接受過治療。
CD4+ T細胞可以發(fā)育成不同的亞型，具有不同的功能。在腫瘤中，CD4+ T細胞經(jīng)常發(fā)展成抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T (Treg)亞型。但是通過癌癥疫苗，研究人員發(fā)現(xiàn)STING信號使CD4+ T細胞極化為輔助性T細胞I型(TH1)表型，這是一種激活其他免疫細胞攻擊腫瘤細胞的輔助性T細胞。
“在癌癥治療中利用CD4+ T細胞的關(guān)鍵可能是了解它們是如何極化和激活的。從這項研究中獲得的機制見解可以為未來對CD4+ T細胞的研究提供信息，使研究人員能夠釋放這些細胞對人類癌癥患者的重大治療潛力。”
研究人員認為，他們的方法可以發(fā)展成一個模塊化的平臺，使用不同類型的免疫檢查點阻斷療法。在未來的工作中，他們計劃微調(diào)他們的治療策略，以改善攜帶STING突變的患者的潛在結(jié)果，例如通過調(diào)整治療的劑量和時間，以及探索使用其他納米體來參與免疫細胞。
參考文獻:STING Protein-Based In Situ Vaccine Synergizes CD4+ T, CD8+ T, and NK Cells for Tumor Eradication
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