基礎(chǔ)科學(xué)研究所算法和機器人合成中心的研究人員利用人工智能的力量，在理解蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性方面邁出了重要的一步。研究小組使用AlphaFold2來探索突變?nèi)绾斡绊?span id="unz2k2j" class="tip_s" style="color: rgb(0, 102, 204); cursor: pointer;">蛋白質(zhì)穩(wěn)定性——這是確保蛋白質(zhì)正常運作和不引起阿爾茨海默病等疾病的關(guān)鍵因素。
DeepMind的AlphaFold算法可以根據(jù)蛋白質(zhì)的基因準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，它已經(jīng)改變了整個生物學(xué)領(lǐng)域的游戲規(guī)則，讓每個人都能接觸到結(jié)構(gòu)生物學(xué)。盡管取得了巨大的成功，但仍有兩個基本問題沒有得到解答:預(yù)測的結(jié)構(gòu)能否正確折疊并保持折疊狀態(tài)?關(guān)于人工智能算法的一個普遍問題是:AlphaFold到底是如何工作的?
AlphaFold的一個關(guān)鍵限制是，它是在一組穩(wěn)定的蛋白質(zhì)上進行訓(xùn)練的，這些蛋白質(zhì)在生理溫度下保持折疊。因此，在不知道它是否一定會折疊或不穩(wěn)定的情況下，它可以預(yù)測最可能折疊的結(jié)構(gòu)。了解和預(yù)測蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性是至關(guān)重要的，因為不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)可能會錯誤折疊，導(dǎo)致功能障礙和潛在的嚴(yán)重疾病，因此細(xì)胞必須花費大量的能量來擺脫它們。此外，大多數(shù)蛋白質(zhì)只是略微穩(wěn)定，這使得它們極易受到突變的影響，而突變會導(dǎo)致它們展開。因此，蛋白質(zhì)工程在很大程度上是關(guān)于在不折疊的功能失調(diào)蛋白質(zhì)序列的雷區(qū)中小心導(dǎo)航。所有這些都意味著，使用AlphaFold的下一步應(yīng)該是嘗試預(yù)測由于突變而導(dǎo)致的穩(wěn)定性變化。
在這項研究中測試的一個基本問題是，AlphaFold是否已經(jīng)掌握了蛋白質(zhì)折疊的基本物理原理，還是僅僅是一個僅僅識別統(tǒng)計模式的高維回歸機器。這個問題是關(guān)于泛化能力的:如果AlphaFold以某種方式學(xué)會了作用中的物理力量，它應(yīng)該可以研究以前從未見過的蛋白質(zhì)序列。
這正是兩位腸易激綜合征研究人員，約翰·麥克布萊德和茨維·特魯斯蒂，想在他們的研究中測試的。他們解決這個問題的方法是檢查AlphaFold是否能正確預(yù)測突變對穩(wěn)定性的影響。與AlphaFold訓(xùn)練中使用的數(shù)據(jù)點相比，突變的數(shù)量是無限多的，這意味著即使是非常復(fù)雜的回歸也不足以解釋突變效應(yīng)的全部范圍。這項任務(wù)極具挑戰(zhàn)性，因為穩(wěn)定性的關(guān)鍵變化通常涉及難以預(yù)測的小結(jié)構(gòu)變化。不過，事實證明，在AlphaFold預(yù)測的結(jié)構(gòu)變化中，有一些有用的線索，為可能的穩(wěn)定性變化提供了有價值的信息。
IBS研究人員通過將突變引起的結(jié)構(gòu)變化與野生型和突變蛋白之間實驗測量的穩(wěn)定性差異進行比較，證明了這一點[1]。一個關(guān)鍵因素是使用一種對微小變化非常敏感的探針。這組科學(xué)家設(shè)計了一種被稱為有效應(yīng)變(effective strain)的創(chuàng)新度量方法[2]，用于檢測與穩(wěn)定性相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中微小但重要的變化。
通過觀察數(shù)千個突變，他們發(fā)現(xiàn)有效應(yīng)變測量與穩(wěn)定性變化的大小相關(guān)。也就是說，大的結(jié)構(gòu)變化(由AlphaFold預(yù)測)也預(yù)示著穩(wěn)定性的大變化。
“這有力地表明，AlphaFold預(yù)測的結(jié)構(gòu)編碼了重要的物理信息，尤其是關(guān)于穩(wěn)定性的信息。有必要開發(fā)新的物理模型來進一步解碼這些信息。”John Mcbride說。
這些見解為蛋白質(zhì)工程開辟了新的可能性，這是一個涉及設(shè)計具有特定功能的蛋白質(zhì)的領(lǐng)域。通過更好地了解突變?nèi)绾斡绊懛€(wěn)定性，科學(xué)家們可以更有效地駕馭蛋白質(zhì)設(shè)計的復(fù)雜圖景，這可能會導(dǎo)致藥物開發(fā)和治療由蛋白質(zhì)錯誤折疊引起的疾病的進展。
這項研究標(biāo)志著人工智能如何用于解開生物學(xué)復(fù)雜性的持續(xù)探索的一個重要里程碑，并強調(diào)了進一步研究以充分釋放人工智能在科學(xué)發(fā)現(xiàn)中的潛力的必要性。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240830071527339.htm） | 
