蛋白質(zhì)一直在表演一種舞蹈。它們移動(dòng)和扭曲自己的身體來完成我們體內(nèi)的特定功能。NMDAR蛋白在我們的大腦中執(zhí)行著一種特別艱苦的舞蹈。一個(gè)錯(cuò)誤的步驟可能會(huì)導(dǎo)致一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病。NMDAR與神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和另一種化合物甘氨酸結(jié)合。這些綁定控制NMDAR的舞步。當(dāng)它們的日常工作結(jié)束時(shí)，NMDAR就會(huì)打開。這個(gè)開放的離子通道產(chǎn)生對記憶等認(rèn)知功能至關(guān)重要的電信號(hào)。
問題是，科學(xué)家們直到現(xiàn)在才弄清楚NMDAR程序的最后一步。冷泉港實(shí)驗(yàn)室教授Hiro Furukawa和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)破譯了NMDAR旋轉(zhuǎn)成開放形狀的關(guān)鍵舞步。換句話說，他們已經(jīng)學(xué)會(huì)了NMDAR的“Twist”。
為了捕捉這一關(guān)鍵步驟，F(xiàn)urukawa和他的團(tuán)隊(duì)使用了一種稱為電子冷凍顯微鏡(cryo-EM)的技術(shù)，該技術(shù)可以凍結(jié)和可視化蛋白質(zhì)的作用。首先，研究小組必須找到一種方法，讓一種名為GluN1-2B的NMDAR保持足夠長的開放狀態(tài)，以便對其進(jìn)行成像。因此，F(xiàn)urukawa與埃默里大學(xué)的Stephen Traynelis教授和Dennis Liotta教授合作。他們一起發(fā)現(xiàn)了一種有利于NMDAR處于開放位置的分子。
“這不是最穩(wěn)定的構(gòu)象，在NMDAR中有許多獨(dú)立的部件。它們必須相互協(xié)調(diào)。要打開離子通道，一切都必須完美。我們需要在正確的時(shí)間獲得精確數(shù)量的電信號(hào)，實(shí)現(xiàn)正確的行為和認(rèn)知。”Furukawa解釋說。
冷凍電鏡圖像使研究人員能夠精確地看到NMDAR的原子在“扭曲”過程中是如何運(yùn)動(dòng)的。這可能有一天會(huì)導(dǎo)致藥物化合物，可以教失去一步的NMDARs正確的動(dòng)作。針對NMDARs的更好的藥物可能會(huì)應(yīng)用于阿爾茨海默氏癥和抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
“化合物與蛋白質(zhì)內(nèi)的小袋結(jié)合，最初并不完美。這將使我們和化學(xué)家找到一種更完美地填充這些口袋的方法。這將提高藥物的效力。此外，口袋的形狀是獨(dú)一無二的。但在其他蛋白質(zhì)中也可能有類似的形狀。這會(huì)產(chǎn)生副作用。所以，特異性是關(guān)鍵，”Furukawa解釋道。
事實(shí)上，大腦中有許多類型的NMDAR。Furukawa實(shí)驗(yàn)室最近的另一項(xiàng)研究提供了GluN1-3A NMDAR的第一個(gè)視圖。令人驚訝的是，它的舞步完全不同。這個(gè)程序會(huì)產(chǎn)生不尋常的電信號(hào)模式。
換句話說，我們掌握了Twist。下一個(gè)是：headspin。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240731235632074.htm） | 
