Max delbrck中心Gary Lewin實驗室的研究人員已經(jīng)確定了一個在慢性疼痛中起作用的離子通道，為止痛藥物提供了一個新的潛在目標。
Oscar Sánchez-Carranza在Max delbrck中心Gary Lewin教授的領(lǐng)導(dǎo)下，一個研究小組發(fā)現(xiàn)了PIEZO2蛋白在促進慢性疼痛超敏反應(yīng)中的新作用。這一發(fā)現(xiàn)為止痛藥物提供了一條潛在的新途徑，并可能闡明為什么專注于電壓門控鈉通道的治療在臨床解決方案中表現(xiàn)不佳。這項研究發(fā)表在《Brain》雜志上，這是一本重要的神經(jīng)學(xué)雜志。
Lewin說:“在人類中，慢性疼痛和痛覺感受器(稱為傷害感受器)的敏感性之間存在很好的相關(guān)性。這項研究表明，PIEZO2通道是維持慢性疼痛的感覺信號的關(guān)鍵介質(zhì)。”
PIEZO2蛋白在人的感覺受體中形成離子通道。先前的研究表明，離子通道參與了將觸覺傳遞給大腦的過程?；加蠵IEZO2基因“功能喪失”突變的人對輕柔的觸摸或振動不太敏感。相比之下，患有PIEZO“功能獲得突變”的患者通常被診斷為復(fù)雜的發(fā)育障礙。但功能獲得突變是否與機械超敏反應(yīng)有關(guān)從未得到證實。
突變使痛覺感受器顯著敏感
為了研究這種聯(lián)系，Sánchez-Carranza創(chuàng)造了兩種所謂的“功能獲得”小鼠，每一種都攜帶不同版本的突變PIEZO2基因。他期望發(fā)現(xiàn)這些老鼠的觸覺感受器是高度敏感的。在細胞生物學(xué)實驗中，他的團隊發(fā)現(xiàn)PIEZO2突變對離子通道的活性有強大的影響。例如，與正常的非突變通道相比，一個突變導(dǎo)致通道打開的力小10倍。
利用Lewin實驗室開發(fā)的電生理學(xué)方法，Sánchez-Carranza和他的同事測量了從轉(zhuǎn)基因小鼠中分離出來的感覺神經(jīng)元的電活動。他們發(fā)現(xiàn)，除了像預(yù)期的那樣使觸覺感受器變得敏感之外，突變還使傷害感受器——檢測疼痛機械刺激的神經(jīng)元——對機械刺激的敏感度顯著提高。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，傷害感受器會被機械刺激激活，而這種刺激通常是輕觸的。
“你幾乎需要擠壓皮膚來激活傷害感受器，”Sánchez-Carranza解釋說。但是來自轉(zhuǎn)基因小鼠的傷害感受器是由通常被感知為觸摸的機械力水平觸發(fā)的。他們非常敏感。”
Lewin說，PIEZO2的一個突變足以使痛覺感受器的生理機能從一種神經(jīng)元轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N神經(jīng)元，這一點尤其令人驚訝。更重要的是，當(dāng)刺激被移除時，神經(jīng)元繼續(xù)放電。這項研究是首次有人將PIEZO2基因的功能獲得突變與疼痛受體聯(lián)系起來。
PIEZO2可能與纖維肌痛等疼痛綜合征有關(guān)
臨床研究表明，在纖維肌痛、小纖維神經(jīng)病等慢性疼痛綜合征患者中，引發(fā)疼痛的感覺受體c -纖維傷害感受器過度活躍。當(dāng)研究人員記錄了這些人的傷害感受器的活動時，他們發(fā)現(xiàn)，在沒有任何機械刺激的情況下，這些感受器仍然活躍。但其機制尚不清楚。
Lewin說:“我們表明，僅僅通過改變PIEZO2中的一個氨基酸，我們就可以模擬c纖維慢性疼痛的很多情況。在人類中，PIEZO2可能與許多這些病理有關(guān)。”痛覺神經(jīng)元是支配皮膚的最大數(shù)量的感覺神經(jīng)元——人類皮膚上的痛覺感受器是觸覺感受器的四倍。
根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health) 2023年的一項研究，高達20%的成年人患有慢性疼痛，而現(xiàn)有的藥物治療效果很差。美國國立衛(wèi)生研究院的同一項研究發(fā)現(xiàn)，2019年報告慢性疼痛的人中有三分之二在一年后仍在遭受痛苦。
研究結(jié)果表明，PIEZO2通道打開機制的一個特定方面可以被新的疼痛藥物靶向。Lewin說，開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥的很多努力都集中在電壓門控鈉通道上，但收效甚微。“通過解決傷害感受器致敏的根本原因，新藥可以更好地緩解慢性疼痛患者。”
參考文獻:“Piezo2 voltage-block regulates mechanical pain sensitivity” by Oscar Sánchez-Carranza, Sampurna Chakrabarti, Johannes Kühnemund, Fred Schwaller, Valérie Bégay, Jonathan Alexis García-Contreras, Lin Wang and Gary R Lewin, 10 July 2024, Brain.
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240721070004180.htm） | 
