利用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)CD5基因，可以大大提高CAR-T細(xì)胞治療包括實(shí)體瘤在內(nèi)的多種癌癥的有效性T細(xì)胞賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院和艾布拉姆森癌癥中心的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)臨床前研究。
CAR-T細(xì)胞是一種經(jīng)過改造的T細(xì)胞，可以攻擊癌細(xì)胞上的特定目標(biāo)。它們?cè)谝恍┭┗颊呱砩先〉昧孙@著的效果。但它們對(duì)其他癌癥的療效不佳，包括實(shí)體腫瘤癌癥，如胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。研究人員一直在尋找提高CAR-T細(xì)胞療法有效性的技術(shù)。
今天發(fā)表在《Science Immunology》上的這項(xiàng)研究表明，敲除CD5可能是一種主要技術(shù)。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種蛋白作為一種強(qiáng)大的免疫檢查點(diǎn)，可以控制T細(xì)胞的有效性，從而闡明了這種蛋白以前不為人知的作用。他們發(fā)現(xiàn)，在各種臨床前癌癥模型中，去除它可以顯著增強(qiáng)CAR - T細(xì)胞的抗癌活性。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院淋巴瘤項(xiàng)目科學(xué)主任Marco Ruella說：“我們?cè)谂R床前模型中發(fā)現(xiàn)，CD5缺失極大地增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞對(duì)抗多種癌癥的功能。我們?cè)谂R床前模型中觀察到的顯著效果表明，敲除CD5可能是增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能的一般策略。”該研究的第一作者是Ruella實(shí)驗(yàn)室的一名剛畢業(yè)的研究生Ruchi Patel博士。
免疫檢查點(diǎn)基礎(chǔ)知識(shí)
免疫檢查點(diǎn)機(jī)制是一種調(diào)節(jié)開關(guān)，有助于防止免疫反應(yīng)變得過于強(qiáng)烈，從而導(dǎo)致附帶組織損傷。癌癥經(jīng)常劫持這些機(jī)制來抑制抗癌免疫反應(yīng)。
科學(xué)家們已經(jīng)確定了幾種主要的免疫檢查點(diǎn)蛋白，包括PD-1和CTLA-4，它們是最早成功的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的靶點(diǎn)，包括易普利姆單抗、納武單抗和派姆單抗。雖然研究人員正在研究這些蛋白質(zhì)的基因缺失以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法，但科學(xué)家們相信還有其他尚未發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)機(jī)制可以被癌癥利用。
聚焦CD5的戰(zhàn)略
在研究CD5在CAR - T細(xì)胞中的作用之前，研究人員最初將CD5作為腫瘤靶點(diǎn)。CD5蛋白在T細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的癌性T細(xì)胞上高度表達(dá)，這兩種罕見的血癌沒有有效的免疫治療選擇。特別是，目前沒有一種商業(yè)化的CAR-T細(xì)胞療法被批準(zhǔn)用于治療T細(xì)胞淋巴瘤。
Ruella的團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)了靶向攜帶CD5細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞來治療這些惡性腫瘤，但很快意識(shí)到他們需要?jiǎng)h除CAR-T細(xì)胞中的CD5，以防止CAR-T細(xì)胞相互殺死，因?yàn)镃AR-T細(xì)胞自然表達(dá)CD5。因此，他們使用CRISPR-Cas9技術(shù)，刪除了CAR-T細(xì)胞中的CD5基因，這樣工程細(xì)胞就不會(huì)互相攻擊。在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，CAR-T細(xì)胞中CD5的敲除被證明極大地提高了它們治療各種T細(xì)胞惡性腫瘤的有效性。
然而，研究人員很快意識(shí)到，CD5缺失能夠廣泛增強(qiáng)多種CAR-T產(chǎn)品對(duì)液體和實(shí)體癌癥的抗腫瘤作用。當(dāng)研究人員在CAR-T細(xì)胞中測(cè)試CD5敲除策略時(shí)，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室研究中發(fā)現(xiàn)了類似的有效性改進(jìn)，CAR-T細(xì)胞被設(shè)計(jì)成針對(duì)其他非CD5攜帶的癌癥，包括B細(xì)胞白血病和淋巴瘤，胰腺癌和前列腺癌。他們觀察到CAR-T細(xì)胞的增殖和存活增加，以及癌細(xì)胞殺傷活性增加，這些效果超過了敲除已知免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1后觀察到的效果。研究人員還發(fā)現(xiàn)，敲除CD5可以提高其他T細(xì)胞的抗癌活性，再次表明CD5是這些細(xì)胞中重要的免疫檢查點(diǎn)蛋白。
在這項(xiàng)研究中，研究小組詳細(xì)闡述了CD5敲除的分子機(jī)制，表明它增強(qiáng)了與T細(xì)胞激活和細(xì)胞殺傷效率相關(guān)的基因的活性。通過分析腫瘤活檢的大型數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員還將T細(xì)胞中相對(duì)較低的CD5表達(dá)與更好的患者預(yù)后聯(lián)系起來。
研究進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段
CD5敲除CAR-T細(xì)胞的I期臨床試驗(yàn)將很快開始招募攜帶CD5的T細(xì)胞淋巴瘤患者。Ruella說:“如果CD5基因敲除策略在這樣的試驗(yàn)中是安全有效的，那么它可以用于更廣泛的癌癥測(cè)試。我們很高興看到這項(xiàng)工作‘從實(shí)驗(yàn)室搬到病床上’。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240722065618681.htm） | 
