今天的癌癥免疫療法雖然有時它們效果很好——完全消除或大大減少特定患者的癌癥，但有時它們根本不起作用。這是個謎。
科學家們提出了幾個假設來解釋這種差異。也許是腫瘤中存在的突變數(shù)量，更多的突變導致更好的反應?；蛘呖赡苁悄[瘤周圍的組織環(huán)境，有些環(huán)境支持有效的免疫反應，有些環(huán)境抑制有效的免疫反應。但到目前為止，這些解釋都沒有被證明是確定的或適用于所有情況。
紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)和德克薩斯州休斯頓貝勒醫(yī)學院的研究人員現(xiàn)在認為他們有了更好的解釋。
“事實證明，為了使免疫細胞有效地殺死腫瘤細胞，它們需要采取特定的空間配置，”腫瘤免疫學家、MSK斯隆凱特林研究所免疫學項目成員Andrea Schietinger博士說。“他們需要形成一個組合。”
三位一體-意思是三個細胞。但不是隨便三個細胞都可以。她解釋說，你需要的是三種不同的免疫細胞在同一時間、同一地點協(xié)同工作:一個樹突狀細胞、一個細胞毒性(“殺手”)T細胞和一個輔助T細胞。
從免疫學角度來說，這些細胞并不罕見或不尋常。它們是任何免疫學教科書中描述的標準角色。但到目前為止，沒有人知道這些細胞需要在腫瘤中一起存在，才能產(chǎn)生有效的免疫反應來對抗癌細胞。
這一發(fā)現(xiàn)于2024年7月8日發(fā)表在《癌細胞》雜志上，具有直接的治療意義，并可能改變醫(yī)生實施免疫療法的方式。
尋找精英戰(zhàn)斗部隊失敗的線索
Schietinger實驗室的博士后Gabriel Espinosa-Carrasco博士是這篇新論文的第一作者。引起Schietinger博士和Espinosa-Carrasco博士對這一研究領域的好奇心的是來自過繼性T細胞療法的人類臨床試驗的大量數(shù)據(jù)，坦率地說，這些數(shù)據(jù)令人沮喪。在這些療法中，研究人員從患者身上提取細胞毒性T細胞樣本，識別出識別癌癥的細胞，然后在實驗室中將這些細胞擴增到數(shù)十億個副本，然后將它們送回患者體內(nèi)。(另一種方法是，科學家可以在實驗室里改造T細胞，使其識別特定的目標，然后將其擴增并注入。)
這種方法聽起來合乎邏輯;它應該起作用，但它經(jīng)常不起作用。
“我們怎么可能在實驗室里產(chǎn)生最完美的細胞毒性T細胞，給病人數(shù)十億個這樣的細胞，但它們?nèi)匀徊荒芟┌Y?”Schietinger博士問道。“似乎有一些非常基本的東西，我們忽略了細胞毒性T細胞需要什么才能有效殺死。”
她說，回想起來，答案似乎顯而易見。
給T細胞殺人許可證
科學家們很早就知道細胞毒性T細胞不會自己運作。它們需要輔助T細胞的幫助來武裝和激活。“這是教科書上的知識，”Schietinger博士指出。
她解釋說，這就是為什么激活細胞毒性T細胞并為過繼性T細胞治療做準備的每一種現(xiàn)有方案都添加了輔助T細胞產(chǎn)生的重要化學物質(zhì)。這種想法認為，當細胞毒性T細胞被注入體內(nèi)時，應該已經(jīng)準備好對抗癌癥了。
但是，如果細胞毒性T細胞不僅需要輔助T細胞的幫助來武裝和激活，而且還需要輔助T細胞來執(zhí)行它們的殺傷任務呢?細胞毒性T細胞——就像詹姆斯·邦德一樣——需要一張殺人許可證嗎?Schietinger博士想知道。
為了找到答案，她和她的團隊設計了一種小鼠癌癥模型，她可以用一種類似于目前用于人類的過繼性T細胞療法來治療這種模型。她設置了兩種截然不同的情境。在一個案例中，她只給患有癌癥的老鼠注射細胞毒性T細胞。在另一種情況下，她給老鼠注射細胞毒性T細胞和輔助T細胞。結(jié)果是清晰而引人注目的:只有接受了兩種T細胞的老鼠的腫瘤消退了。
Schietinger博士說:“這意味著，僅僅啟動和運行細胞毒性機制并不足以真正殺死細胞。”“你需要允許它們殺死目標細胞。”
當他們在顯微鏡下觀察小鼠的腫瘤組織時，這種許可是如何發(fā)生的變得更加清晰。那時他們發(fā)現(xiàn)，在對治療有反應的老鼠身上，它們的細胞形成了獨特的免疫細胞三聯(lián)體。這些牢房實際上是依偎在一起的。Schietinger博士說，某種程度上，這種空間安排讓細胞毒性T細胞最終得到了信息:是時候采取行動了。
這是一個有趣而令人興奮的發(fā)現(xiàn)。但它是否適用于他們使用的特定小鼠模型?
從小鼠到人類
為了回答這個問題，Schietinger博士和她的團隊聯(lián)系了貝勒醫(yī)學院的同事，外科醫(yī)生Hyun-Sung Lee(醫(yī)學博士)和Bryan M. Burt(醫(yī)學博士)。該小組有一組胸膜間皮瘤(一種肺癌)患者的未發(fā)表數(shù)據(jù)，這些患者接受了一種稱為免疫檢查點封鎖的免疫治療。在這一組中，一些患者對治療反應良好，腫瘤縮小了，而另一些則沒有。
當貝勒大學的外科醫(yī)生重新檢查他們作為試驗的一部分收集的組織樣本時，他們發(fā)現(xiàn)那些對治療有反應的患者的腫瘤中有獨特的三聯(lián)征。那些沒有回應的人沒有這些。
這是非常令人信服的證據(jù)，證明免疫三位一體確實很重要，而不僅僅是巧合。這三種類型的免疫細胞以這樣一種方式相互作用，使它們成為對抗癌細胞的更強大的力量。
免疫細胞三聯(lián)體的臨床意義
這一切意味著什么?首先，Schietinger博士說，這些三聯(lián)體有可能被用作識別哪些個體可能對免疫治療有反應的生物標志物。到目前為止，醫(yī)生們還沒有很好的生物標志物來進行區(qū)分。
其次，研究結(jié)果表明醫(yī)生應該重新考慮如何使用過繼T細胞療法。與其提供主要的殺傷T細胞，也許還應該包括輔助T細胞;如果混合了輔助T細胞，也許更少的殺傷T細胞就足夠了。
最后，研究結(jié)果對癌癥疫苗的設計也有啟示意義，在這種疫苗中，癌癥相關蛋白的片段被設計用來增強患者的殺傷T細胞。
Schietinger博士的團隊正在努力推進所有這些方向的研究。例如，她團隊中的一位生物工程師正在設計一種工具，將一個殺傷T細胞與一個輔助T細胞連接起來，以促進它們與樹突狀細胞(一種負責將癌癥蛋白片段呈現(xiàn)給T細胞的細胞類型)形成三聯(lián)體。
他們還在試驗癌癥疫苗的新配方，并與該領域的其他領導者合作，將這項工作帶入臨床試驗。
“我們發(fā)現(xiàn)的主要含義是，細胞的絕對數(shù)量并不重要，重要的是它們的空間結(jié)構(gòu)，”Schietinger博士說。“這三種細胞類型需要一起出現(xiàn)在戰(zhàn)場上，而建立能夠做到這一點的療法是我們的下一個大目標。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240716050133263.htm） | 
