洛克菲勒大學(xué)、范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和范德比爾特大學(xué)的一個(gè)多學(xué)科研究小組開(kāi)發(fā)了一個(gè)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，可以探測(cè)參與新陳代謝的基因的功能。研究人員使用他們稱為GeneMAP(基因代謝物關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè))的新平臺(tái)來(lái)識(shí)別線粒體膽堿運(yùn)輸所必需的基因。
“我們?cè)噲D深入了解一個(gè)基本問(wèn)題:基因變異如何決定我們的‘化學(xué)個(gè)性’——使我們?cè)谏锘瘜W(xué)上獨(dú)一無(wú)二的遺傳差異?”范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心遺傳醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)副教授Eric Gamazon博士說(shuō)。Gamazon是該團(tuán)隊(duì)在《Nature Genetics》上發(fā)表的報(bào)告的資深作者和共同通訊作者，該報(bào)告描述了GeneMap的開(kāi)發(fā)以及該平臺(tái)的初始應(yīng)用。
研究人員表示，“我們開(kāi)發(fā)了GeneMAP平臺(tái)，用于發(fā)現(xiàn)代謝基因功能，利用基因表達(dá)的遺傳模型，量化基因介導(dǎo)的代謝物遺傳控制。”
作者解釋說(shuō)，代謝反應(yīng)在營(yíng)養(yǎng)吸收、能量產(chǎn)生、廢物處理和細(xì)胞構(gòu)建塊(包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸)的合成中起著關(guān)鍵作用。“考慮到這些關(guān)鍵過(guò)程，大約20%的蛋白質(zhì)編碼基因致力于維持細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)景觀，包括小分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶。”雖然幾十年的研究已經(jīng)揭示了許多這些基因的功能，但許多代謝成分的確切分子底物仍然難以捉摸。”
代謝功能異常與包括神經(jīng)退行性疾病和癌癥在內(nèi)的一系列疾病有關(guān)。但是，正如Gamazon解釋的那樣，“盡管經(jīng)過(guò)了幾十年的研究，許多代謝基因仍然缺乏已知的分子底物。這一挑戰(zhàn)部分是由于蛋白質(zhì)的巨大結(jié)構(gòu)和功能多樣性。”作者繼續(xù)說(shuō)，“我們理解上的這些差距部分來(lái)自于不同的組織特異性表達(dá)模式、功能冗余和這些元素的代謝混亂，使定義它們精確生理作用的努力復(fù)雜化。”
研究人員開(kāi)發(fā)了GeneMap平臺(tái)來(lái)發(fā)現(xiàn)孤兒轉(zhuǎn)運(yùn)體和酶的功能，這些酶是具有未知底物的蛋白質(zhì)。他們使用了兩個(gè)獨(dú)立的大規(guī)模人類代謝組全基因組/轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的數(shù)據(jù)集，并通過(guò)計(jì)算機(jī)驗(yàn)證證明了GeneMAP可以識(shí)別已知的基因-代謝物關(guān)聯(lián)并發(fā)現(xiàn)新的關(guān)聯(lián)。他們解釋說(shuō):“為了確定基因與代謝物的關(guān)系，我們?cè)诩幽么笏ダ峡v向研究(CLSA)和男性代謝綜合征(METSIM)研究中對(duì)人類代謝組進(jìn)行了兩項(xiàng)獨(dú)立的基因組研究，進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組全關(guān)聯(lián)研究(TWAS)。”此外，他們還表明，GeneMAP衍生的代謝網(wǎng)絡(luò)可用于推斷未表征代謝物的生化特性。
為了通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證新的基因代謝物關(guān)聯(lián)，研究人員選擇了他們的最高發(fā)現(xiàn)(slc25a48 -膽堿)并進(jìn)行了體外生化研究。SLC25A48是一種線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，沒(méi)有明確的轉(zhuǎn)運(yùn)底物。膽堿是多種代謝反應(yīng)和細(xì)胞膜脂質(zhì)合成的必需營(yíng)養(yǎng)素。
研究人員表明，SLC25A48是血漿膽堿水平的遺傳決定因素。“考慮到SLC25A48是SLC25A家族的一員，該家族包含線粒體小分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，我們假設(shè)SLC25A48可能調(diào)節(jié)線粒體中膽堿或其下游代謝物的可用性，”他們?cè)u(píng)論道。研究人員隨后進(jìn)行了放射性線粒體膽堿攝取測(cè)定和同位素示蹤實(shí)驗(yàn)，以證明SLC25A48的缺失會(huì)損害線粒體膽堿運(yùn)輸和膽堿下游代謝物甜菜堿的合成。“總之，我們的研究結(jié)果表明，SLC25A48對(duì)于線粒體膽堿的輸入是必需的，并且是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中從頭合成甜菜堿的關(guān)鍵決定因素。”
他們還研究了SLC25A48和膽堿之間的關(guān)系對(duì)人類醫(yī)學(xué)現(xiàn)象(電子健康記錄中列出的癥狀、特征和疾病)的影響，使用了大型生物銀行資源，英國(guó)生物銀行和BioVU，范德比爾特大學(xué)的DNA生物存儲(chǔ)庫(kù)與廣泛的臨床數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。這些調(diào)查確定了八種疾病關(guān)聯(lián)。
Gamazon說(shuō):“這項(xiàng)研究的令人興奮之處在于它的跨學(xué)科性——基因組學(xué)和新陳代謝的結(jié)合，以確定長(zhǎng)期尋找的線粒體膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。我們認(rèn)為，考慮到在獨(dú)立數(shù)據(jù)集中進(jìn)行的廣泛的計(jì)算機(jī)驗(yàn)證研究和原理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)研究，我們的方法可以幫助識(shí)別各種酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，并使這些代謝蛋白‘去孤兒化’。”
在他們的論文中，作者總結(jié)道:“我們開(kāi)發(fā)了GeneMAP，一個(gè)預(yù)測(cè)代謝基因功能的平臺(tái)，并證明了它能夠提供準(zhǔn)確和可復(fù)制的結(jié)果,因?yàn)樵S多代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白仍然沒(méi)有確定生理底物，GeneMAP為這些基因的去孤兒化提供了一個(gè)獨(dú)特的平臺(tái)。這將為理解疾病的潛在基礎(chǔ)以及治療方法的發(fā)展開(kāi)辟一條途徑。”
Metabolic gene function discovery platform GeneMAP identifies SLC25A48 as necessary for mitochondrial choline import
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240709050218717.htm）
| 
