肥胖和產(chǎn)后抑郁癥是全球性的重大健康問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，自1990年以來，成年人肥胖人數(shù)增加了一倍多，青少年肥胖人數(shù)增加了四倍。產(chǎn)后抑郁癥發(fā)生在10%至15%的母親中，并與嚴重的孕產(chǎn)婦健康問題有關(guān)。在全球范圍內(nèi)，在感染和出血造成的孕產(chǎn)婦死亡率下降之際，產(chǎn)后抑郁癥仍然是婦女自殺死亡的一個主要原因。貝勒醫(yī)學(xué)院、劍橋大學(xué)和合作機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，人類基因TRPC5的改變會導(dǎo)致肥胖和產(chǎn)后抑郁。
總之，他們對細胞、動物模型和人類的研究表明，TRPC5作用于下丘腦的不同神經(jīng)元群，下丘腦是一個調(diào)節(jié)多種先天行為的大腦區(qū)域，包括喂養(yǎng)、焦慮、社交和孕產(chǎn)婦護理。該研究結(jié)果發(fā)表在《Cell》雜志上，將TRPC5確定為肥胖和產(chǎn)后抑郁癥的診斷標志物，以及治療這些疾病的潛在治療策略。
共同通訊作者劍橋大學(xué)代謝與醫(yī)學(xué)教授Sadaf Farooqi博士說:“我們對TRPC5在肥胖和產(chǎn)后抑郁癥中的作用的調(diào)查始于發(fā)現(xiàn)兩個沒有關(guān)系的男孩的X染色體缺失了一個包含該基因的小片段，這些男孩有強烈的覓食行為，嚴重肥胖和其他行為改變。他們的母親患有肥胖癥、焦慮癥和產(chǎn)后抑郁癥。我們發(fā)現(xiàn)他們是攜帶者——他們的兩條X染色體中有一條缺少TRPC5基因。”
大腦連接
貝勒醫(yī)學(xué)院美國農(nóng)業(yè)部/美國農(nóng)業(yè)部兒童營養(yǎng)研究中心基礎(chǔ)科學(xué)副主任、兒科營養(yǎng)學(xué)教授Yong Xu博士說:“之前的研究表明，破壞大腦中的Trpc5基因會導(dǎo)致小鼠食物攝入增加、能量消耗減少，從而導(dǎo)致肥胖。”
在目前的研究中，Xu實驗室和Farooqi實驗室合作研究了TRPC5在肥胖和產(chǎn)后抑郁中的作用。通過結(jié)合每個實驗室的專業(yè)知識——Xu實驗室的基礎(chǔ)和遺傳動物研究以及Farooqi實驗室的人類遺傳學(xué)和臨床研究——該團隊能夠證明TRPC5是肥胖、產(chǎn)后抑郁和其他人類行為的重要調(diào)節(jié)因子。
為了研究在TRPC5基因缺陷人群中觀察到的特征背后的機制，研究人員建立了一個攜帶這種人類基因缺陷變體的小鼠模型。攜帶這種基因突變的雄性鼠在高脂肪飲食中體重增加，表現(xiàn)出焦慮、興奮增強和社交能力下降。攜帶這種突變的雌性小鼠在分娩后表現(xiàn)出類似抑郁的行為，并破壞了母鼠與后代的互動。有趣的是，攜帶這種突變的雌性小鼠沒有表現(xiàn)出類似抑郁的行為。
Xu說:“這些研究表明，在攜帶TRPC5基因缺陷的人類身上看到的特征和行為也存在于我們的小鼠模型中，并確立了TRPC5調(diào)節(jié)哺乳動物物種的一系列先天行為。”
研究人員深入研究了調(diào)節(jié)該基因作用的機制，發(fā)現(xiàn)該基因的作用似乎涉及至少兩種不同類型的腦細胞，Pomc神經(jīng)元和催產(chǎn)素神經(jīng)元，兩者都位于下丘腦。
下丘腦弓狀核中的Pomc神經(jīng)元通過減少食物攝入來幫助調(diào)節(jié)體重，約90%的這些細胞表達Trpc5。研究小組發(fā)現(xiàn)，Trpc5基因的破壞會損害Pomc神經(jīng)元降低小鼠食欲的能力。
研究小組還發(fā)現(xiàn)，在小鼠下丘腦室旁核(PVH)的催產(chǎn)素神經(jīng)元中，Trpc5的表達水平很高。眾所周知，大腦中這組特殊的神經(jīng)元調(diào)節(jié)身體的能量平衡，對壓力、情緒和社會行為的反應(yīng)，包括母嬰關(guān)系。
Xu說:“從小鼠的PVH催產(chǎn)素神經(jīng)元中去除Trpc5基因會導(dǎo)致兩性嚴重的暴飲暴食和肥胖，以及產(chǎn)后抑郁行為，并減少雌性的母性照顧。另一方面，在攜帶缺陷基因的小鼠的神經(jīng)元中過度表達功能基因可以改善這些情況。總之，結(jié)果表明，這些遺傳編碼的先天母性行為是由催產(chǎn)素神經(jīng)元上的Trpc5介導(dǎo)的。”
“我們的發(fā)現(xiàn)不僅提供了對肥胖和產(chǎn)后抑郁的遺傳基礎(chǔ)和神經(jīng)機制的更好理解，而且通過推進這兩種不同的人類疾病的診斷實踐，具有直接的臨床意義，”Farooqi說。“我們的工作支持TRPC5篩查，為這些疾病提供臨床診斷。”
此外，TRPC5在這些疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用的發(fā)現(xiàn)表明，針對這種蛋白質(zhì)的策略可能會帶來新的治療方法。作者提出，TRPC5缺乏癥的暴飲暴食和肥胖是由Pomc神經(jīng)元的激活受損介導(dǎo)的，這種疾病可能可以用MC4R激動劑藥物治療遺傳性肥胖綜合征。催產(chǎn)素受體激動劑或恢復(fù)下丘腦特定區(qū)域TRPC5表達的基因治療是產(chǎn)后抑郁癥患者的潛在治療策略。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240704070827561.htm） | 
