poly-ICLC與基于樹突狀細(xì)胞的免疫治療疫苗聯(lián)合使用，有望成為致命腦癌患者的治療方法。
加州大學(xué)洛杉磯分校健康約翰遜綜合癌癥中心的研究人員已經(jīng)確定了一種聯(lián)合免疫療法，可以增強(qiáng)惡性膠質(zhì)瘤患者的免疫反應(yīng)，惡性膠質(zhì)瘤是一種侵襲性的、難以治療的腦腫瘤。
發(fā)表在《Nature Communications》上的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，將個(gè)性化樹突狀細(xì)胞疫苗與免疫增強(qiáng)物質(zhì)poly-ICLC配對(duì)，可以增強(qiáng)惡性膠質(zhì)瘤患者的免疫反應(yīng)和T細(xì)胞的活性，并且比單獨(dú)使用疫苗更有效地提高樹突狀細(xì)胞對(duì)抗腦腫瘤的能力。
“治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤非常復(fù)雜，由于這些腫瘤的浸潤性和它們?cè)诖竽X中的位置，這些患者的預(yù)后通常很差，”加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)·格芬醫(yī)學(xué)院的分子和醫(yī)學(xué)藥理學(xué)和神經(jīng)外科學(xué)教授Robert Prins說，他是這項(xiàng)研究的資深作者之一。“通過提高疫苗的效力，我們希望它能在診斷為惡性膠質(zhì)瘤的患者中誘導(dǎo)更有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。”
樹突狀細(xì)胞疫苗是由加州大學(xué)洛杉磯分校首創(chuàng)的，它利用人體自身的白細(xì)胞來幫助激活免疫系統(tǒng)來對(duì)抗癌癥。當(dāng)免疫系統(tǒng)檢測(cè)到外來入侵者時(shí)，樹突狀細(xì)胞通常會(huì)發(fā)出警報(bào)。
樹突狀細(xì)胞疫苗的機(jī)制
這種疫苗的工作原理是將從手術(shù)切除的腫瘤中提取的腦腫瘤蛋白抗原與從患者自身血液中產(chǎn)生的樹突狀免疫細(xì)胞結(jié)合起來。樹突狀細(xì)胞訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤抗原，這樣當(dāng)它們被注射回病人體內(nèi)時(shí)，免疫系統(tǒng)就會(huì)被訓(xùn)練識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。
雖然這種疫苗在治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者方面顯示出了希望，但這種治療方法并不是對(duì)所有人都有效。
為了進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，研究人員考慮在疫苗中添加toll樣受體(TLR)激動(dòng)劑。TLR激動(dòng)劑結(jié)合并激活由樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)的進(jìn)化上保守的受體家族，以幫助提醒免疫系統(tǒng)對(duì)外來病原體。通過激活樹突狀細(xì)胞上的這些TLR，加州大學(xué)洛杉磯分校的研究小組推測(cè)，這種組合可能會(huì)增加抗腫瘤特異性T細(xì)胞的頻率和浸潤，同時(shí)降低腫瘤微環(huán)境的抑制能力。
該小組專門研究了兩種不同的TLR激動(dòng)劑——poly-ICLC和resiquimod——以確定哪一種與疫苗聯(lián)合使用更安全、更有效。
研究小組招募了23名患者，年齡從26歲到72歲不等，患有WHO III-IV級(jí)膠質(zhì)瘤，他們被隨機(jī)分配接受除個(gè)性化DC疫苗外的poly-ICLC、resiquimod或安慰劑。
為了確定最佳的治療組合，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了高維單細(xì)胞分析，以了解TLR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的系統(tǒng)蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化。這種類型的分析讓研究人員看到TLR激動(dòng)劑是如何影響全身的免疫細(xì)胞蛋白的。
他們發(fā)現(xiàn)，與瑞奇莫德或單獨(dú)接種疫苗相比，poly-ICLC表現(xiàn)出了卓越的有效性，引發(fā)了更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。研究人員觀察到干擾素基因活性的顯著增加和免疫細(xì)胞行為的實(shí)質(zhì)性改變，表明抗腫瘤活性增強(qiáng)。
最值得注意的是，PD-1在CD4+T細(xì)胞中的表達(dá)激增，而CD38和CD39在CD8+T細(xì)胞中的表達(dá)下降。單核細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，而單核細(xì)胞是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵角色。
潛在影響和未來研究
研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種反應(yīng)與干擾素特別相關(guān)，干擾素是一種在人體防御病原體中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)，在患者的外周血中可以測(cè)量到。治療后干擾素反應(yīng)越強(qiáng)，患者存活時(shí)間越長。雖然這種關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并表明這種治療與提高生存率之間存在潛在聯(lián)系，但該研究最初并不是為了測(cè)量這種治療的生存率而設(shè)計(jì)的。因此，作者強(qiáng)調(diào)需要謹(jǐn)慎對(duì)待這種聯(lián)合治療的真正臨床益處。
“如果進(jìn)一步的研究證實(shí)了系統(tǒng)性干擾素激活和惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者存活率之間的聯(lián)系，我們可能會(huì)把干擾素激活作為一種生物標(biāo)志物，”加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)·格芬醫(yī)學(xué)院皮膚科醫(yī)學(xué)助理教授、該研究的第一作者之一Willy Hugo說。“這意味著我們可以測(cè)試患者的這種特異性免疫反應(yīng)，如果它很強(qiáng)，我們知道他們可能對(duì)TLR激動(dòng)劑和樹突狀細(xì)胞疫苗治療的聯(lián)合反應(yīng)良好。”
在治療后沒有或低干擾素反應(yīng)的患者可以更快地進(jìn)行其他治療或臨床試驗(yàn)，從而節(jié)省與這種侵襲性腦癌作斗爭的寶貴時(shí)間。
該團(tuán)隊(duì)還指出，將這些治療與另一種免疫療法免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合起來可能是另一種有希望的方法。他們已經(jīng)開始了一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)，在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中測(cè)試這種組合，該試驗(yàn)得到了加州大學(xué)洛杉磯分校腦癌研究卓越專業(yè)項(xiàng)目(SPORE)的支持。
神經(jīng)外科助理教授、該研究的第一作者之一Richard Everson博士說:“這項(xiàng)研究是在尋求更有效的神經(jīng)膠質(zhì)瘤免疫療法方面邁出的一步，同時(shí)還開發(fā)了一種潛在的血液檢測(cè)方法，以確定患者的免疫系統(tǒng)是否對(duì)疫苗有反應(yīng)，從而有助于對(duì)抗這種毀滅性的腦癌。”
參考文獻(xiàn):“TLR agonists polarize interferon responses in conjunction with dendritic cell vaccination in malignant glioma: a randomized phase II Trial” by Richard G. Everson, Willy Hugo, Lu Sun, Joseph Antonios, Alexander Lee, Lizhong Ding, Melissa Bu, Sarah Khattab, Carolina Chavez, Emma Billingslea-Yoon, Andres Salazar, Benjamin M. Ellingson, Timothy F. Cloughesy, Linda M. Liau and Robert M. Prins, 8 May 2024, Nature Communications.
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240627070943114.htm） | 
