過度活躍的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致自身免疫性疾病，包括炎癥性腸病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。
威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了哺乳動物調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的兩條關(guān)鍵途徑之間以前未知的聯(lián)系——這一發(fā)現(xiàn)影響了我們對慢性炎癥性腸病(IBD)的理解。這種疾病嚴(yán)重影響了美國200多萬人的健康和生活質(zhì)量。
免疫系統(tǒng)有許多途徑來保護(hù)身體免受感染，但有時過度活躍的免疫反應(yīng)會導(dǎo)致自身免疫性疾病，包括IBD、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。白細(xì)胞介素-23 (IL-23)是一種抵抗感染的免疫因子，但也與許多炎癥性疾病有關(guān)。然而，為什么IL-23有時是有益的，有時卻成為慢性疾病的驅(qū)動因素，這一點尚不清楚。
在發(fā)表在《自然》雜志上的這項研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)IL-23作用于第3組先天淋巴樣細(xì)胞(ILC3s)，這是一種免疫細(xì)胞家族，是腸和肺等粘膜組織的第一道防線。作為回應(yīng)，ILC3s增加CTLA-4的活性，CTLA-4是阻止免疫系統(tǒng)攻擊身體和有益腸道微生物群的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這種相互作用關(guān)鍵地平衡了IL-23的促炎作用，以維持腸道健康，但在IBD中受損。
研究結(jié)果表明，ILC3s是IL-23驅(qū)動的炎癥反應(yīng)和腸道免疫調(diào)節(jié)檢查點之間的關(guān)鍵聯(lián)系。它還為如何利用這一途徑對抗癌癥和減輕癌癥免疫治療的嚴(yán)重副作用提供了線索。
資深作者Gregory Sonnenberg博士說:“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，控制健康、免疫和炎癥的這兩種主要免疫途徑之間存在意想不到的聯(lián)系。到目前為止，大多數(shù)關(guān)于CTLA-4的研究都集中在T細(xì)胞上，這是另一種免疫細(xì)胞。通過發(fā)現(xiàn)IL-23對il - c3的選擇性上調(diào)，這表明我們應(yīng)該更廣泛地考慮這些途徑，以開發(fā)更具選擇性的治療方法。”
當(dāng)炎癥失控時
論文一作Anees Ahmed博士說:“IL-23通常在腸道中提供組織保護(hù)，但在慢性炎癥性疾病中發(fā)生了一些變化，這使得IL-23成為組織病理學(xué)的關(guān)鍵驅(qū)動因素，這就是我們決定研究的內(nèi)容。”
研究人員使用單細(xì)胞RNA測序來研究IL-23對健康腸道中不同類型免疫細(xì)胞的影響。該分析顯示，健康腸道中的IL-23可在ilc3中激活CTLA-4通路。然后他們發(fā)現(xiàn)，阻斷這些細(xì)胞中的CTLA-4通路會導(dǎo)致嚴(yán)重的腸道炎癥。
為了看看他們的結(jié)果是否適用于人類，研究人員求助于吉爾羅伯茨研究所活細(xì)胞庫，其中包括來自IBD患者和健康個體的未鑒定樣本。Sonnenberg博士說:“這種獨特的資源使我們能夠快速確認(rèn)我們在小鼠中的發(fā)現(xiàn)與IBD患者相關(guān)。”
然后，他們通過與Robbyn Sockolow博士的合作，在患者身上驗證了這一發(fā)現(xiàn)。Robbyn Sockolow博士是臨床兒科教授，也是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院兒科兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)主任，也是紐約長老會科曼斯基兒童醫(yī)院和高級消化護(hù)理中心的兒科胃腸病學(xué)家。
與Sockolow博士一起，他們發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，表明這種新的免疫途徑存在于健康的人類腸道中，并在IBD患者的炎癥腸道中受損。Sockolow博士說:“這可能為IL-23為什么成為人類IBD腸道炎癥的驅(qū)動因素提供了一個新的解釋。”
對癌癥和相關(guān)免疫治療的影響
這項研究還表明，這一途徑可能被用來對抗癌癥，并可能解釋為什么接受某些免疫治療藥物的人經(jīng)常會出現(xiàn)腸道炎癥的副作用。阻斷CTLA-4的免疫治療藥物被用來解除免疫系統(tǒng)的“剎車”，使其能夠?qū)拱┌Y。這些新的結(jié)果提示CTLA-4作用于ILC3細(xì)胞和其他相關(guān)的先天或先天樣淋巴細(xì)胞在抗癌中應(yīng)該被考慮。此外，該研究表明，阻斷CTLA-4對ilc3的作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腸道炎癥，從而導(dǎo)致患者停止癌癥治療。
在將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于新的治療方法之前，還需要進(jìn)行更多的研究。Ahmed博士說，最終有可能開發(fā)出更有針對性的治療方法，避免腸道中的ILC3s，或同時阻斷IL-23。他說:“在未來，我們可能能夠找到在特定免疫細(xì)胞中選擇性阻斷CTLA-4或IL-23的方法。如果我們能做到這一點，就可能在抗癌方面取得突破，同時保護(hù)腸道免受炎癥的侵害。”
這些發(fā)現(xiàn)也可以長期應(yīng)用于開發(fā)一系列已知由IL-23介導(dǎo)的自身免疫性疾病的新療法。Sonnenberg博士說，針對IL-23的藥物已經(jīng)存在，我們可能會開發(fā)出不完全阻斷IL-23的下一代療法，因為它仍然需要對抗感染，而是控制IL-23驅(qū)動的慢性炎癥性疾病的潛在機(jī)制。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240613035941565.htm） | 
