突變是構(gòu)成DNA密碼的分子“字母”的變化，而DNA是所有活細(xì)胞的藍(lán)圖。其中一些變化幾乎沒(méi)有影響，但其他變化可能導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的疾病?，F(xiàn)在，一項(xiàng)新的研究引入了一種稱為HiDEF-seq的原始技術(shù)，可以準(zhǔn)確地檢測(cè)突變之前DNA密碼中的早期分子變化。
發(fā)表在《Nature》雜志上的這項(xiàng)研究的作者說(shuō)，他們的技術(shù)——HiDEF-seq，發(fā)夾雙工增強(qiáng)保真度測(cè)序的縮寫——可以促進(jìn)我們對(duì)健康細(xì)胞和癌癥細(xì)胞突變的基本原因的理解，以及隨著人類年齡的增長(zhǎng)，基因變化是如何在人類細(xì)胞中自然積累的。
由紐約大學(xué)朗格尼健康中心的一組研究人員領(lǐng)導(dǎo)，與北美和丹麥的合作者一起，這項(xiàng)工作有助于解決DNA突變發(fā)生的最早步驟。
這項(xiàng)新研究是基于這樣的認(rèn)識(shí):DNA是由兩條分子字母或堿基組成的。每條鏈由四種類型的字母組成:腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鳥嘌呤(G)和胞嘧啶(C)。每條鏈的堿基以特定的模式與另一條鏈的堿基配對(duì)，As與Ts配對(duì)，Gs與Cs配對(duì)。這使得DNA代碼能夠被復(fù)制，并準(zhǔn)確地從一代細(xì)胞傳遞到下一代細(xì)胞。
重要的是，突變是存在于兩條DNA鏈中的DNA密碼的變化。例如，G和C的堿基對(duì)，一條鏈上的G與另一條鏈上的C配對(duì)，可以突變成a和T堿基對(duì)。
然而，研究人員說(shuō)，大多數(shù)突變起源于僅存在于兩條DNA鏈中的一條上的DNA變化，而這些單鏈變化，例如G和T堿基對(duì)不匹配，無(wú)法使用以前的測(cè)試技術(shù)準(zhǔn)確識(shí)別。
當(dāng)一個(gè)DNA鏈在復(fù)制過(guò)程中沒(méi)有被正確復(fù)制時(shí)，比如一個(gè)細(xì)胞分裂成兩個(gè)細(xì)胞，或者當(dāng)兩條DNA鏈中的一條被高溫或體內(nèi)其他化學(xué)物質(zhì)破壞時(shí)，就會(huì)發(fā)生這些變化。如果這些單鏈DNA的變化沒(méi)有被細(xì)胞修復(fù)，那么這些變化就有可能變成永久性的雙鏈突變。
HiDEF-seq技術(shù)檢測(cè)雙鏈突變具有極高的準(zhǔn)確性，每分析100萬(wàn)億堿基對(duì)估計(jì)有一個(gè)記錄錯(cuò)誤。此外，HiDEF-seq檢測(cè)到DNA字母編碼的變化，當(dāng)它們僅存在于兩條DNA鏈中的一條上時(shí)，在它們成為永久的雙鏈突變之前。
紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院人類遺傳學(xué)和基因組學(xué)中心的核心成員、資深研究作者Gilad Evrony醫(yī)學(xué)博士說(shuō):“我們的新HiDEF-seq測(cè)序技術(shù)使我們能夠在DNA單鏈變化時(shí)看到DNA分子變化的最早指紋。”
由于已知患有與癌癥相關(guān)的遺傳綜合征的人的細(xì)胞突變率比沒(méi)有癌癥易感性的人高，研究人員通過(guò)描述患有這些綜合征的人的健康細(xì)胞中的DNA變化開(kāi)始了他們的實(shí)驗(yàn)。
具體來(lái)說(shuō)，研究人員研究了來(lái)自聚合酶校對(duì)相關(guān)息肉病(PPAP)患者和先天性錯(cuò)配修復(fù)缺陷(CMMRD)患者的健康細(xì)胞。PPAP是一種與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的遺傳性疾病，CMMRD是另一種遺傳性疾病，可增加兒童患幾種癌癥的可能性。
利用HiDEF-seq，研究人員發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有這兩種綜合癥的人的細(xì)胞相比，他們的細(xì)胞中出現(xiàn)了更多的單鏈DNA變化，比如T與C配對(duì)，而不是原來(lái)的G與C配對(duì)。此外，這些單鏈變化的模式與兩種綜合征患者的雙鏈DNA突變的模式相似。
隨后的實(shí)驗(yàn)是在人類精子中進(jìn)行的，已知人類精子是所有人類細(xì)胞類型中雙鏈突變率最低的。
研究人員發(fā)現(xiàn)，通過(guò)HiDEF-seq在精子中單個(gè)DNA中觀察到的稱為胞嘧啶脫胺的化學(xué)損傷模式，與在血液中觀察到的被熱故意破壞的DNA的損傷非常吻合。研究人員說(shuō)，這表明DNA的兩種化學(xué)損傷模式，一種是自然的，另一種是誘導(dǎo)的，是通過(guò)類似的過(guò)程發(fā)生的。
“我們的研究為在未來(lái)的實(shí)驗(yàn)中使用HiDEF-seq技術(shù)奠定了基礎(chǔ)，以改變我們對(duì)DNA損傷和突變?nèi)绾萎a(chǎn)生的理解，”Evrony說(shuō)，他也是紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院兒科和神經(jīng)科學(xué)與生理學(xué)系的助理教授。
隨著細(xì)胞的分裂和繁殖，DNA的單鏈變化不斷發(fā)生，雖然修復(fù)機(jī)制修復(fù)了大多數(shù)變化，但有些變化仍然存在，成為突變。
“我們的長(zhǎng)期目標(biāo)是使用HiDEF-seq創(chuàng)建單鏈DNA錯(cuò)配和損傷模式的綜合目錄，這將有助于解釋已知的雙鏈突變模式，”Evrony說(shuō)。“在未來(lái)，我們希望將從HiDEF-seq中獲得的單鏈DNA病變分析與病變產(chǎn)生的雙鏈突變相結(jié)合，以更好地了解和監(jiān)測(cè)環(huán)境暴露對(duì)DNA的日常影響。”
遺傳學(xué)家估計(jì)，在每個(gè)人類細(xì)胞中，大約有120億個(gè)堿基或單個(gè)DNA字母可能被破壞或不匹配，因?yàn)檫z傳密碼有兩個(gè)副本，其中一個(gè)拷貝來(lái)自父母。
這些拷貝中的每一個(gè)都包含一個(gè)跨越30億個(gè)堿基對(duì)的雙鏈DNA。Evrony說(shuō)，在一個(gè)人的一生中，至少在一些細(xì)胞中，遺傳密碼中的每個(gè)堿基位置都可能在某個(gè)時(shí)候受損或突變。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240613064640294.htm） | 
