細(xì)菌、寄生蟲、病毒——免疫系統(tǒng)能對(duì)付它們。處于人體免疫反應(yīng)第一線的是巨噬細(xì)胞，它負(fù)責(zé)正確識(shí)別入侵者，然后指導(dǎo)整個(gè)免疫系統(tǒng)如何做出反應(yīng)。索爾克研究所的研究人員現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種分子機(jī)制，可以幫助巨噬細(xì)胞針對(duì)特定的免疫挑戰(zhàn)進(jìn)行協(xié)調(diào)反應(yīng)。
激活巨噬細(xì)胞需要三種稱為SWI/SNF的蛋白質(zhì)復(fù)合物:cBAF、ncBAF和PBAF?？茖W(xué)家們已經(jīng)知道這些變體的結(jié)構(gòu)略有不同，但新的發(fā)現(xiàn)揭示了這些差異對(duì)功能的影響。索爾克大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，每種變體在啟動(dòng)巨噬細(xì)胞對(duì)入侵者的反應(yīng)以及免疫系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)炎癥方面發(fā)揮著不同的作用。
通過描述這些SWI/SNF變異，研究小組揭示了新的免疫系統(tǒng)機(jī)制，這些機(jī)制可以靶向治療，以調(diào)節(jié)與敗血癥、細(xì)胞因子風(fēng)暴、COVID-19等疾病相關(guān)的炎癥。
研究結(jié)果發(fā)表在2024年6月5日的《免疫》雜志上。
索爾克大學(xué)的資深作者、副教授戴安娜·哈格里夫斯說:“巨噬細(xì)胞是我們的第一道防線，也是適應(yīng)性免疫細(xì)胞的招募者，所以了解它們的工作原理是理解我們免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。”“如果我們能弄清楚巨噬細(xì)胞是如何根據(jù)給定的免疫信號(hào)調(diào)整它們的反應(yīng)的，我們就能更好地了解如何在治療上針對(duì)它們來創(chuàng)造理想的免疫系統(tǒng)行為。”
巨噬細(xì)胞是第一個(gè)感知體內(nèi)入侵者的細(xì)胞，因此它們有責(zé)任準(zhǔn)確識(shí)別入侵者并指導(dǎo)免疫系統(tǒng)的其余部分做出反應(yīng)。為了確保正確的應(yīng)答，巨噬細(xì)胞需要非常特定的內(nèi)部信號(hào)。
每個(gè)巨噬細(xì)胞都包含一組編碼在DNA鏈中的身份形成指令，這些DNA鏈包裹在稱為組蛋白的蛋白質(zhì)復(fù)合物上，然后纏繞成稱為染色質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。組蛋白和染色質(zhì)的變化影響細(xì)胞的特性，因?yàn)樗鼈兊男揎椏梢员┞痘螂[藏負(fù)責(zé)細(xì)胞行為的DNA片段。
我們已經(jīng)知道SWI/SNF蛋白復(fù)合物會(huì)發(fā)生這樣的變化，但尚不清楚這三種變體中的每一種是以獨(dú)特的方式發(fā)生的，還是導(dǎo)致了不同的巨噬細(xì)胞行為。為了進(jìn)一步了解SWI/SNF變異，研究人員觀察了小鼠巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌感染的反應(yīng)，并密切關(guān)注cBAF、ncBAF和PBAF活性的差異。
“我們發(fā)現(xiàn)SWI/SNF變體在重組基因組中的染色質(zhì)和使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)方面都有一個(gè)獨(dú)特的、重要的目的，”第一作者、哈格里夫斯實(shí)驗(yàn)室的研究生廖婧雯說。“這是我們對(duì)免疫系統(tǒng)如何以如此高的特異性做出反應(yīng)的理解的重大飛躍。”
當(dāng)面臨細(xì)菌威脅時(shí)，三種SWI/SNF變體中的每一種都調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞DNA的不同部分，產(chǎn)生不同的細(xì)胞反應(yīng)。cBAF重塑染色質(zhì)以促進(jìn)炎癥，而ncBAF修飾組蛋白以刺激抗病毒反應(yīng)。PBAF也修飾組蛋白，但這些修飾的結(jié)果不如cBAF或ncBAF清楚。
這三種細(xì)胞各自發(fā)揮作用，相互合作，協(xié)調(diào)復(fù)雜的免疫反應(yīng)，號(hào)召免疫系統(tǒng)的其他部分有效地清除身體的威脅。
“慢性炎癥是許多疾病導(dǎo)致死亡的主要原因，”哈格里夫斯說。“例如，當(dāng)患者死于COVID時(shí)，這通常是炎癥的產(chǎn)物。這使得我們的發(fā)現(xiàn)非常令人興奮，因?yàn)槲覀円呀?jīng)找到了一種新的方法來潛在地改變免疫系統(tǒng)的炎癥途徑，以改善慢性炎癥患者的預(yù)后。”
該團(tuán)隊(duì)將在后續(xù)研究中繼續(xù)研究PBAF對(duì)組蛋白修飾的影響。鑒于cBAF和ncBAF抑制劑已經(jīng)在癌癥治療的臨床試驗(yàn)中，哈格里夫斯對(duì)將他們的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為未來治療慢性炎癥的藥物持樂觀態(tài)度。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240606010158414.htm） | 
