蒽環(huán)類抗癌藥物如阿霉素(DOX)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡并引起心臟毒性。根據(jù)華盛頓州立大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項研究，阻斷CDK7蛋白質(zhì)可以防止這種常用于治療乳腺癌、淋巴瘤、白血病和其他癌癥的化療藥物相關(guān)的心臟損傷。重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)抑制CDK7有助于增強阿霉素的抗癌能力。這項研究發(fā)表在《Cardiovascular Research》雜志上。阿霉素和其他類似的化療藥物能夠殺死多種癌細(xì)胞，盡管已知它們對心臟有毒，仍然是某些癌癥類型的主要治療方法?；趧游锬Ｐ偷难芯拷Y(jié)果可以為未來的治療策略提供基礎(chǔ)，以減少化療相關(guān)的心臟毒性并提高治療效果。這可能最終有助于延長癌癥患者的壽命。
華盛頓州立大學(xué)的Zhaokang Cheng一直致力于揭示阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性的潛在機制，讓使用阿霉素的患者更安全地使用阿霉素。這項新研究建立在早期研究的基礎(chǔ)上——阿霉素可以激活一種名為CDK2的蛋白質(zhì)，進而再激活fox01蛋白質(zhì)，導(dǎo)致心臟細(xì)胞死亡。Cheng的團隊與華盛頓州立大學(xué)癌癥生物學(xué)研究員Boyang (Jason) Wu合作，仔細(xì)研究了CDK7，這是一種幫助細(xì)胞獲得能量生長的蛋白質(zhì)，已被證明在癌癥的發(fā)展中發(fā)揮作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，CDK7先激活CDK2，繼而引發(fā)一系列分子信號，最終導(dǎo)致心臟細(xì)胞死亡。缺乏CDK7基因的小鼠免受阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的影響。他們使用一種被稱為THZ1的CDK7抑制劑藥物來阻斷該蛋白質(zhì)的活性，并檢查其對心臟健康和癌癥生長的影響。一種類似的抑制劑目前正在臨床試驗中作為抗癌藥物進行測試，但其對心臟的影響尚不清楚。
研究目的
蒽環(huán)類抗癌藥物如阿霉素(DOX)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡并引起心臟毒性。之前報道過DOX誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡伴隨著心肌細(xì)胞周期的再進入。細(xì)胞周期的進展需要細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶7 (CDK7)介導(dǎo)的下游細(xì)胞周期CDKs的激活。本研究旨在確定是否可以在蒽環(huán)類藥物化療期間靶向CDK7以保護心臟。
方法與結(jié)果
DOX處理小鼠心臟和離體心肌細(xì)胞會誘導(dǎo)CDK7活化。特異性敲除心臟細(xì)胞CDK7可減輕DOX誘導(dǎo)的心功能障礙和纖維化。用共價CDK7抑制劑THZ1治療也可以防止DOX誘導(dǎo)的心肌病和細(xì)胞凋亡。DOX處理以CDK7依賴的方式誘導(dǎo)凋亡前CDK2–FOXO1–Bim軸的激活。響應(yīng)DOX，內(nèi)源性CDK7在心肌細(xì)胞中直接結(jié)合并磷酸化CDK2的Thr160位點，導(dǎo)致CDK2激酶完全激活。
在免疫功能小鼠乳腺癌模型中，當(dāng)CDK7抑制劑與DOX聯(lián)合使用時，抑制CDK7進一步抑制腫瘤生長。
結(jié)論
激活CDK7是DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和心肌病的關(guān)鍵步驟。研究揭示了CDK7在心肌細(xì)胞中的一種新的促凋亡作用，還表明抑制CDK7可以減輕DOX誘導(dǎo)的心臟毒性，但可以增強DOX的抗癌功效。因此，聯(lián)合使用CDK7抑制劑和DOX可能會降低心臟毒性，并具有更好的抗癌活性。
作者視角
該研究的第一作者、華盛頓州立大學(xué)研究助理華盛頓州立大學(xué)說，“我們是第一個在同一模型中研究THZ1對心臟和腫瘤生長影響的人，”“我們發(fā)現(xiàn)，這種CDK7抑制劑藥物可以增強心臟功能，同時抑制腫瘤生長。”
雖然還需要更多的研究，但研究人員表示，他們的發(fā)現(xiàn)表明，阿霉素和THZ1聯(lián)合使用可以幫助預(yù)防心臟損傷，提高化療的有效性。研究人員的下一步是測試THZ1對年輕小鼠心臟損傷和癌癥生長的影響，并對它們進行更長時間的跟蹤研究。這將更接近于模擬阿霉素在兒童癌癥幸存者中引起的長期心臟毒性。他們還計劃研究其他可能以某種方式參與阿霉素相關(guān)心臟損傷的信號通路的蛋白質(zhì)。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240605065122901.htm） | 
