杜克大學(xué)-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們已經(jīng)確定了當(dāng)一個(gè)人遇到花生、貝類、花粉或塵螨等過(guò)敏原后，第一塊多米諾骨牌是如何倒下的。他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《Nature Immunology》雜志上，可能預(yù)示著預(yù)防這些嚴(yán)重反應(yīng)的藥物的發(fā)展。
眾所周知，當(dāng)肥大細(xì)胞(一種免疫細(xì)胞)誤認(rèn)為無(wú)害物質(zhì)(如花生或塵螨)是一種威脅時(shí)，它們會(huì)立即釋放第一波生物活性化學(xué)物質(zhì)，以對(duì)抗這種感知到的威脅。當(dāng)存在于皮膚下、血管周圍、氣道和胃腸道內(nèi)壁的肥大細(xì)胞同時(shí)將它們預(yù)先儲(chǔ)存的生物活性化學(xué)物質(zhì)釋放到血液中時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致即時(shí)和全身性休克，如果不迅速干預(yù)，可能是致命的。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)，全球超過(guò)10%的人口患有食物過(guò)敏。隨著過(guò)敏率繼續(xù)攀升，世界范圍內(nèi)食物引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)和哮喘的發(fā)病率也在上升。在新加坡，哮喘影響著五分之一的兒童，而食物過(guò)敏已經(jīng)成為過(guò)敏性休克的主要原因。
杜克大學(xué)-新加坡國(guó)立大學(xué)的研究小組現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，含有這些生物活性化學(xué)物質(zhì)的顆粒狀肥大細(xì)胞顆粒的釋放是由細(xì)胞內(nèi)稱為炎癥體的多蛋白復(fù)合物的兩個(gè)成員控制的。到目前為止，人們只知道這些炎性體蛋白會(huì)在免疫細(xì)胞內(nèi)自發(fā)聚集，分泌可溶性化學(xué)物質(zhì)，在檢測(cè)到感染時(shí)提醒免疫系統(tǒng)的其他部分。
杜克大學(xué)病理學(xué)格蕾絲·科爾比特聘教授Soman Abraham教授在杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)新發(fā)傳染病項(xiàng)目中領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，他說(shuō):“我們發(fā)現(xiàn)炎性體成分在運(yùn)輸顆粒狀肥大細(xì)胞顆粒方面發(fā)揮了驚人的關(guān)鍵作用，這些顆粒狀肥大細(xì)胞顆粒通常聚集在細(xì)胞中心到細(xì)胞表面，在那里它們被釋放出來(lái)。這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)為我們提供了一個(gè)精確的目標(biāo)，我們可以在那里進(jìn)行干預(yù)，以防止肥大細(xì)胞引發(fā)的一系列事件導(dǎo)致過(guò)敏性休克。”
Abraham教授和他的團(tuán)隊(duì)在觀察肥大細(xì)胞缺乏NLRP3或ASC兩種炎性體蛋白之一的小鼠時(shí)，頓悟了。當(dāng)這些動(dòng)物暴露于過(guò)敏原時(shí)，它們沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)敏性休克。
然而，當(dāng)肥大細(xì)胞NLRP3和ASC蛋白組裝并結(jié)合到單個(gè)細(xì)胞內(nèi)顆粒時(shí)，觀察到過(guò)敏性休克，形成研究人員稱為顆粒的復(fù)合物，促進(jìn)顆粒沿著肥大細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞骨架形成的軌道運(yùn)動(dòng)，類似于將它們鉤在一組“鐵軌”上。
該論文的第一作者之一，杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)新發(fā)傳染病項(xiàng)目的首席研究科學(xué)家Pradeep Bist博士說(shuō):“在肥大細(xì)胞激活后，我們觀察到顆粒在被稱為微管的動(dòng)態(tài)軌道上快速移動(dòng)到細(xì)胞膜上，這些顆粒在那里迅速?gòu)募?xì)胞中釋放出來(lái)。然而，在缺乏NLRP3或ASC蛋白的肥大細(xì)胞中，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)顆粒運(yùn)動(dòng)的跡象，這些顆粒也沒(méi)有釋放出來(lái)。”
在證明了NLRP3和ASC的運(yùn)輸作用后，研究小組隨后轉(zhuǎn)向已知的炎性體抑制劑來(lái)測(cè)試它們是否可以阻止這一事件的發(fā)生。
他們使用一種名為CY-09的炎癥小體阻斷藥物，這種藥物與慢性炎癥疾病的臨床試驗(yàn)非常相似，他們?cè)谝脒^(guò)敏原之前對(duì)小鼠進(jìn)行了治療。他們發(fā)現(xiàn)，在他們的臨床前模型中，他們能夠有效地預(yù)防這種藥物的過(guò)敏性休克。
來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫治療研究所的Andrea Mencarelli博士在杜克大學(xué)-新加坡國(guó)立大學(xué)新發(fā)傳染病項(xiàng)目工作時(shí)共同撰寫了這篇論文，他說(shuō):“值得注意的是，通過(guò)使用一種特異性阻斷炎性小體蛋白活性的藥物，我們能夠選擇性地阻斷肥大細(xì)胞預(yù)先儲(chǔ)存的化學(xué)物質(zhì)的釋放，而不會(huì)影響肥大細(xì)胞的其他潛在有益活動(dòng)。”
雖然不能治愈，但這可以為患有嚴(yán)重過(guò)敏的人提供一種新的工具，以防止?jié)撛诘膭?chuàng)傷反應(yīng)的發(fā)生。目前，在出現(xiàn)最初癥狀后立即采取緊急治療。這些治療需要在很短的時(shí)間內(nèi)有效，而且它們也有嚴(yán)重的副作用。
“我認(rèn)為這可以讓患有嚴(yán)重食物過(guò)敏的孩子的父母在遇到無(wú)法確定是否存在暴露風(fēng)險(xiǎn)的情況時(shí)安心。Abraham教授說(shuō):“雖然我們不想長(zhǎng)時(shí)間地使免疫系統(tǒng)的這一部分失去活性，但這可能會(huì)提供短期保護(hù)。”他的團(tuán)隊(duì)目前正致力于優(yōu)化這種藥物的劑量和使用頻率，以達(dá)到對(duì)過(guò)敏性休克的最佳保護(hù)效果。“在此之后，我們希望對(duì)哮喘和過(guò)敏性皮膚反應(yīng)做同樣的研究。”
杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)研究高級(jí)副院長(zhǎng)Patrick Tan教授說(shuō):“這一突破具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力，不僅代表了進(jìn)一步研究的范式轉(zhuǎn)變，更重要的是提高了那些有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的人的生活質(zhì)量。這是希望的燈塔，尤其是對(duì)那些生活在這種持續(xù)擔(dān)憂中的孩子的父母來(lái)說(shuō)。”
(文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240605065116049.htm) | 
