HUN-REN-ELTE蛋白質(zhì)模型研究小組(化學(xué)研究所)已經(jīng)為一種數(shù)學(xué)方法奠定了基礎(chǔ)，允許計(jì)算機(jī)輔助比較蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。這種方法的獨(dú)特之處在于，目前可用的替代方法只考慮了原子的位置，而這種名為LoCoHD(局部組成海靈格距離)的新技術(shù)還包括了原子的化學(xué)信息。
蛋白質(zhì)是分子機(jī)器，執(zhí)行細(xì)胞功能所需的過(guò)程，充當(dāng)分子開(kāi)關(guān)，轉(zhuǎn)錄DNA信息，運(yùn)輸小分子和大分子，調(diào)節(jié)代謝相關(guān)的化學(xué)反應(yīng)。然而，要使這一切成功，所討論的蛋白質(zhì)必須具有正確的空間構(gòu)象，即其自身正確的3D排列。有幾種實(shí)驗(yàn)方法(x射線晶體學(xué)、核磁共振波譜學(xué)、低溫電子顯微鏡)可用于確定蛋白質(zhì)中原子的排列，在過(guò)去的幾十年里，蛋白質(zhì)研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近22萬(wàn)種蛋白質(zhì)的形狀。這些結(jié)果越來(lái)越需要能夠分析這些排列的計(jì)算方法的發(fā)展。
其中一種方法是名為L(zhǎng)oCoHD的算法，它是由ELTE Hevesy Gy?rgy化學(xué)學(xué)院的博士候選人Zsolt Fazekas和András Perczel博士研究小組的研究員開(kāi)發(fā)的。該算法根據(jù)蛋白質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)(如元素組成、電荷、疏水性等)比較氨基酸周圍的局部環(huán)境。該方法以0到1的簡(jiǎn)單比例決定所討論的結(jié)構(gòu)彼此之間的差異。接近0的值表明原子排列和化學(xué)性質(zhì)之間高度相似，而接近1的值表明所比較的蛋白質(zhì)可能具有非常不同的性質(zhì)。由此產(chǎn)生的數(shù)值(所謂的度量)可以用來(lái)獲得關(guān)于所研究系統(tǒng)的新信息。
該算法使用多步協(xié)議生成表示結(jié)構(gòu)差異的數(shù)字。在第一步中，它將蛋白質(zhì)中的真實(shí)原子轉(zhuǎn)化為所謂的原始原子。這些可以用標(biāo)記的位置來(lái)表示，這些標(biāo)記告訴了原始原子的化學(xué)性質(zhì)。例如，一個(gè)原始原子可以是“帶正電的氮”、“帶負(fù)電的氧”、“帶中性電的氧”、“芳香碳”等等。標(biāo)簽是根據(jù)所謂的原始類型模式生成的，該模式以表格的方式告訴我們?nèi)绾螌⒄鎸?shí)原子轉(zhuǎn)換為原始原子。用戶可自由指定此表，固定化學(xué)分辨率的方法。第二步是通過(guò)選擇基本原子的子集來(lái)確定比較的參考點(diǎn)。這些選定的特殊原始原子稱為錨原子。對(duì)于選擇的每個(gè)錨原子對(duì)，算法執(zhí)行一個(gè)比較步驟，比較結(jié)果給出我們想要的不相似度度量。這些數(shù)字可以在局部水平上使用，或者它們可以被平均成一個(gè)描述整個(gè)蛋白質(zhì)的描述符。
在這項(xiàng)發(fā)表在著名雜志《自然通訊》上的研究中，研究人員強(qiáng)調(diào)，這種方法也可以用于兩年一次的CASP(蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的關(guān)鍵評(píng)估)競(jìng)賽，這是蛋白質(zhì)研究領(lǐng)域的一個(gè)知名競(jìng)賽。在這次比賽中，參賽者使用不同的算法來(lái)模擬尚未公布結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的形狀。CASP的評(píng)委使用許多結(jié)構(gòu)比較方法來(lái)評(píng)估競(jìng)爭(zhēng)者，但這些方法都沒(méi)有考慮到當(dāng)?shù)匕被岘h(huán)境的化學(xué)性質(zhì)。利用2020年CASP14競(jìng)賽的數(shù)據(jù)，研究人員現(xiàn)在對(duì)幾種模型蛋白質(zhì)進(jìn)行了比較分析，包括基于人工智能的AlphaFold2方法預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)。其中，他們強(qiáng)調(diào)了對(duì)SARS-CoV-2病毒中一種名為ORF8的蛋白質(zhì)的分析。在這種蛋白質(zhì)的模型結(jié)構(gòu)中，氨基酸環(huán)境在相互作用模式上與實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)的環(huán)境有很大的不同。
除了研究靜態(tài)結(jié)構(gòu)外，研究人員還測(cè)試了該方法是否適用于分析蛋白質(zhì)的內(nèi)部運(yùn)動(dòng)。他們使用了能夠再現(xiàn)分子運(yùn)動(dòng)的模擬和從結(jié)構(gòu)集合中提取的數(shù)據(jù)。正在研究的系統(tǒng)之一是足蛋白，它在腎臟中起著至關(guān)重要的作用，其突變可能導(dǎo)致嚴(yán)重的，通常是致命的疾病。LoCoHD方法用于鑒定蛋白質(zhì)中在podocin運(yùn)動(dòng)過(guò)程中發(fā)生重大化學(xué)環(huán)境變化的氨基酸，這些變化會(huì)影響其結(jié)構(gòu)和功能。類似地，LoCoHD方法已成功應(yīng)用于HIV-1衣殼蛋白的研究，其中已鑒定出一種對(duì)病毒包膜形成至關(guān)重要的氨基酸。
“這些結(jié)果不僅是研究的好奇心，而且通過(guò)更有效地研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，我們可以更接近更好地了解導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的病原體，并開(kāi)發(fā)有效的藥物和治療方法。”
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5/20240530122556614.htm） | 
