當(dāng)多納文·德克爾自愿參加一項基因療法的試驗時，并不是為了他自己的利益。德克爾患有遺傳性肌肉疾病，但試驗的目的只是評估這種療法的安全性，而不是其有效性。而這種實驗性治療——一種將健康基因送入他細(xì)胞的病毒——將被注射到他腳部的肌肉中，預(yù)計不會傳播太遠(yuǎn)。
更重要的是，他對病毒的免疫反應(yīng)可能會排除未來的治療:他的免疫系統(tǒng)對病毒的攻擊不僅會使治療失效，還會傷害德克爾。
德克爾想到了他的家人——他有四個姐妹和兩個侄女也患有同樣的病癥——四肢帶狀肌肉萎縮癥——他還是應(yīng)征入伍了。他認(rèn)為，科學(xué)家最終會找到一種方法來抑制對病毒的免疫反應(yīng)，讓像他這樣的人有機(jī)會獲得未來的基因治療。
近四分之一個世紀(jì)過去了，這種情況并未發(fā)生。“這讓我非常失望，”他說。“我真的沒想過25年后我還能活在這里，還不能重新服藥。”
基因治療領(lǐng)域在過去的十年里蓬勃發(fā)展，產(chǎn)生了一系列官方批準(zhǔn)的各種治療方法和迅速發(fā)展的臨床試驗管道。但是，無法給攜帶恢復(fù)性基因的病毒注射一劑以上的劑量，限制了基因療法的作用。5月7日至11日，在馬里蘭州巴爾的摩市舉行的美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會年會上，研究人員提出了無數(shù)克服這一問題的潛在方法，從抑制免疫反應(yīng)到掩蓋病毒或完全不感染病毒。
“這是該領(lǐng)域的一個巨大問題，”在查爾斯頓南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)開發(fā)呼吸疾病基因療法的Martin Kang說。
隨著研究人員對基因療法的了解越來越多，對解決方案的需求變得更加清晰。長期數(shù)據(jù)顯示，一些基因療法的效果會隨著時間的推移而減弱。其他藥物可能需要多次服用才能在短期內(nèi)產(chǎn)生顯著效果。許多人根本沒有資格參加臨床試驗，因為以前接觸過腺相關(guān)病毒(AAV)，這是一種相對無害的病毒，用于許多基因治療，并在環(huán)境中循環(huán)。
“這些都是罕見疾病社區(qū)新的令人心碎的事情，”Annie Kennedy說，她是華盛頓特區(qū)罕見疾病EveryLife基金會政策、倡導(dǎo)和患者參與的負(fù)責(zé)人。“現(xiàn)在有一種你無法控制的新措施:你是否有預(yù)先存在的抗體。”
多個國家的研究估計，30-70%的人口具有可中和AAV的抗體。一些急于讓親人參加臨床試驗的家庭，會選擇自我隔離多年，以盡量減少接觸AAV的風(fēng)險。
馴服副作用
研究人員花了數(shù)年時間在老鼠身上尋找能夠阻止對基因療法產(chǎn)生免疫反應(yīng)的藥物。一些人一直在嘗試用藥物來防止器官移植后的排斥反應(yīng)。另一些人則試圖抑制產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞的活性。
但到目前為止，結(jié)果令人失望。“在這個領(lǐng)域有大量的工作要做，”費城賓夕法尼亞大學(xué)的兒科醫(yī)生Lindsey George說。“但我還沒有看到任何真正可行的東西出來。”
Kang說，一個問題可能是對B細(xì)胞反應(yīng)的高度關(guān)注，因為另一種稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞也能夠記住過去與病毒的接觸。“t細(xì)胞的反應(yīng)是絕對關(guān)鍵的，”他說。“它們發(fā)揮的作用可能比人們意識到的要大。”
連環(huán)出擊
在巴爾的摩的會議上，研究人員展示了動物研究的結(jié)果，表明更有效的方法可能即將出現(xiàn)。Nicholas Giovannone是紐約Tarrytown Regeneron公司的免疫學(xué)家，他描述了一種抗體，這種抗體結(jié)合并阻斷了B細(xì)胞和T細(xì)胞使用的一種重要蛋白質(zhì)CD40。在接受AAV之前注射抗體的小鼠與未注射AAV的小鼠的抗體水平?jīng)]有區(qū)別。“我以前從未見過這樣的東西，”Giovannone說。“我們認(rèn)為這可能是一個組合拳，我們可以同時解決B細(xì)胞和T細(xì)胞的反應(yīng)。”
Kang和他的同事們也一直在試圖抑制T細(xì)胞的反應(yīng)，因為他們發(fā)現(xiàn)，他們對一種被稱為表面活性蛋白B缺乏癥的遺傳性肺部疾病的實驗性基因療法可能需要重新施用才能獲得長期的益處。在會議上，Kang報告了他的團(tuán)隊通過將特定基因序列插入病毒中來抑制T細(xì)胞和其他對AAV的免疫反應(yīng)的結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)，一劑這種增強基因療法抑制了小鼠對AAV的一些免疫反應(yīng)，但不是全部。
令他們驚訝的是，第二劑基因療法對這種呼吸系統(tǒng)疾病仍然有效。Kang說，盡管存在殘留的免疫反應(yīng)，但這種方法仍然有效，這是一個謎，但可能與這種療法直接施用于肺部而不是血液有關(guān)。
西雅圖華盛頓大學(xué)(University of Washington in Seattle)的基因治療研究員Julie Crudele說，就像醫(yī)學(xué)中經(jīng)常出現(xiàn)的情況一樣，最終可能需要多種方法的結(jié)合來實現(xiàn)基因治療的重新劑量。“答案可能是一杯雞尾酒。”
其他人則專注于AAV的替代品。在會議上，馬薩諸塞州劍橋市Ring Therapeutics公司的轉(zhuǎn)化研究負(fù)責(zé)人Chris Wright展示了一組數(shù)據(jù)，顯示一類被稱為anellovirus的病毒可以逃避小鼠免疫系統(tǒng)的檢測，可以將DNA傳送到小鼠細(xì)胞中，并且可以安全地多次給藥。
許多研究人員正在研究非病毒替代品，例如可以攜帶DNA或RNA進(jìn)入細(xì)胞的脂肪顆粒，類似于用于抗COVID-19 mRNA疫苗的脂肪顆粒。
漫長的等待
德克爾決定自己動手，并正在籌集資金，成立一家專注于非病毒基因治療方法的公司。他上一次接受AAV抗體檢測是在臨床試驗14年后，結(jié)果仍然呈陽性。
盡管他很沮喪，但德克爾并不后悔25年前參加臨床試驗的決定。在他接受治療的兩周后，在另一項基因治療研究中，一位名叫Jesse Gelsinger的青少年的死亡引發(fā)了人們的關(guān)注。這需要數(shù)年的時間來糾正，德克爾很感激他能夠貢獻(xiàn)數(shù)據(jù)，即使在動蕩時期，這些數(shù)據(jù)也可能幫助該領(lǐng)域取得進(jìn)步。
他說:“在我看來，基因治療在今天成為可能的唯一原因是我參加的試驗。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5/20240529063621560.htm） | 
