克利夫蘭診所領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)由科學(xué)家和醫(yī)生組成的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)蛋白VISTA可以在免疫治療期間直接關(guān)閉抗腫瘤的T細(xì)胞并抵抗治療。該團(tuán)隊(duì)的臨床前研究，包括使用小鼠模型的工作，表明VISTA可以與T細(xì)胞中的一種名為LRIG1的蛋白質(zhì)結(jié)合，LRIG1會(huì)發(fā)出抑制T細(xì)胞復(fù)制、存活和功能的信號(hào)。LRIG1以前僅被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)骨骼和脂肪的發(fā)育。
這種相互作用可以發(fā)生在腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞上的分子之間，健康細(xì)胞和T細(xì)胞上的分子之間，甚至是同一個(gè)T細(xì)胞上的分子之間。結(jié)果表明，阻斷LRIG1的功能可以阻止許多癌癥的腫瘤生長(zhǎng)。
這些發(fā)現(xiàn)是在轉(zhuǎn)化血液學(xué)和腫瘤學(xué)博士Li Lily Wang實(shí)驗(yàn)室的研究人員的另一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)之后得出的，該發(fā)現(xiàn)表明，VISTA通過(guò)促進(jìn)骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)間接抑制我們的免疫系統(tǒng)，而MDSCs是眾所周知的阻斷細(xì)胞功能的細(xì)胞。研究人員在《Science Immunology》期刊上發(fā)表了一篇題為《LRIG1 engages ligand VISTA and impairs tumor-specific CD8+ T cell responses.》的論文。文中寫道:“在這里，我們鑒定并表征了與VISTA(一種已建立的免疫檢查點(diǎn)蛋白)相互作用的T細(xì)胞共抑制受體LRIG1……這些結(jié)果描述了LRIG1作為抑制性免疫檢查點(diǎn)受體的作用，并提出了針對(duì)VISTA/LRIG1軸進(jìn)行癌癥免疫治療的基本原理。”
免疫檢查點(diǎn)抑制(ICI)是一種很有前途的癌癥治療方法，可以激活腫瘤免疫并提高患者的生存率。VISTA作為一種負(fù)檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)器，調(diào)節(jié)健康細(xì)胞的免疫反應(yīng)，防止它們攻擊我們自己的身體，保護(hù)身體免受自身免疫問(wèn)題的影響。
然而，研究小組發(fā)現(xiàn)，在免疫治療過(guò)程中，VISTA會(huì)損害免疫激活并阻止T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。雖然研究人員一直致力于在免疫治療過(guò)程中阻止VISTA激活的策略，但由于VISTA的確切工作原理尚不清楚，因此成功的機(jī)會(huì)有限。VISTA在維持T細(xì)胞靜息方面起著重要作用，然而，VISTA調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫的分子機(jī)制還沒(méi)有很好地定義。先前的研究“支持VISTA作為抗腫瘤免疫的有效調(diào)節(jié)劑”，但其“難以捉摸的信號(hào)機(jī)制阻礙了具有精確作用的VISTA抑制劑的開(kāi)發(fā)，并阻止了與VISTA生物學(xué)相關(guān)的生物標(biāo)志物的識(shí)別”。
作為他們最新報(bào)告的研究的一部分，Wang和同事發(fā)現(xiàn)LRIG1作為抑制性VISTA受體。他們的初步研究證實(shí)，在T細(xì)胞受體(TCR)激活后，LRIG1在小鼠和人類T細(xì)胞中高度表達(dá)。小鼠研究表明，LRIG1在體內(nèi)作為T細(xì)胞抑制受體介導(dǎo)VISTA的抑制作用。進(jìn)一步的研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明LRIG1會(huì)損害腫瘤特異性CD8+細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的增殖、存活和效應(yīng)功能。
當(dāng)研究小組研究LRIG1在人類癌癥組織中的表達(dá)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)在人類黑色素瘤和子宮內(nèi)膜癌中，腫瘤相關(guān)T細(xì)胞中的LRIG1表達(dá)與免疫治療耐藥性相關(guān)。這些結(jié)果共同支持了“LRIG1是一種T細(xì)胞抑制劑受體，CD8+ T細(xì)胞中LRIG1表達(dá)升高與對(duì)ICI治療的耐藥性有關(guān)”的結(jié)論。
第一作者Hieu Minh Ta博士說(shuō):“研究LRIG1如何在T細(xì)胞上作為VISTA受體發(fā)揮作用的分子機(jī)制，可以為如何成功阻斷VISTA提供見(jiàn)解，并改善對(duì)現(xiàn)有免疫療法無(wú)反應(yīng)的患者的臨床結(jié)果。”另外一位共同第一作者Dia Roy博士補(bǔ)充說(shuō):“我們?cè)谌祟惏┌Y樣本中的發(fā)現(xiàn)，為L(zhǎng)RIG1作為新的免疫檢查點(diǎn)療法的潛在藥物靶點(diǎn)的想法提供了信息和支持。”
Wang說(shuō):“我們的兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)解釋了VISTA是如何作為一個(gè)‘超級(jí)惡棍’，在癌癥治療過(guò)程中使用許多不同的武器來(lái)破壞抗腫瘤反應(yīng)。”“如果藥物開(kāi)發(fā)人員想要提高治療反應(yīng)率，充分發(fā)揮其潛力，就需要考慮這一點(diǎn)。”
該實(shí)驗(yàn)室目前正在與克利夫蘭診所的許多其他臨床醫(yī)生合作，以更多地了解VISTA/LRIG1軸如何調(diào)節(jié)針對(duì)不同癌癥類型(包括肺癌和乳腺癌)的免疫反應(yīng)。他們期望將VISTA特異性抑制劑與現(xiàn)有的免疫療法相結(jié)合，可以減少耐藥性和復(fù)發(fā)，提高癌癥患者的生存率。
研究人員指出:“在T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)LRIG1作為一種與VISTA相互作用的共抑制受體，可能會(huì)導(dǎo)致新的癌癥治療方法的發(fā)展。”“免疫檢查點(diǎn)抑制已經(jīng)成為突破性的癌癥治療方法，但總體反應(yīng)率仍然不理想……在幾種人類癌癥的TIL中檢測(cè)到LRIG1表達(dá)，并與人類黑色素瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制治療的耐藥性相關(guān)。”因此，選擇性阻斷VISTA/LRIG1軸可能是治療癌癥的有效免疫治療方法。”
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5） | 
