近期，復(fù)旦大學(xué)余宏杰課題組在麻疹母?jìng)骱?span id="unz2k2j" class="tip_s" style="color: rgb(0, 102, 204); cursor: pointer;">疫苗誘導(dǎo)免疫應(yīng)答機(jī)制的研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，研究結(jié)果以“Dynamics of measles immunity from birth and following vaccination”為題，于5月13日以原創(chuàng)性研究（Article）的形式發(fā)表在Nature Microbiology（論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01694-x）。
余宏杰課題組前期基于母嬰配對(duì)和兒童的縱向隨訪隊(duì)列，系統(tǒng)開展了腸道病毒EV-A71/CVA16、麻疹和甲型H1N1流感病毒的血清流行病學(xué)研究：1）刻畫了以上四種病毒的母親抗體跨胎盤傳輸效率和兒童出生后的群體免疫動(dòng)態(tài)變化特征（Wei X et al, Lancet Infect Dis 2020; Zhou J et al, BMC Med 2022; Wang Q et al, Nat Commun 2023; Li M et al, Lancet Microb 2023）；2）闡明了兒童EV-A71/CVA16自然感染，以及麻疹疫苗常規(guī)兩劑次和第三針接種后年齡別的易感風(fēng)險(xiǎn)（Yang J et al, Nat Commun 2022; Zhou J et al, BMC Med 2022; Wang Q et al, Nat Commun 2023）。基于兩縱向隊(duì)列，余宏杰課題組又重建了個(gè)體自出生起的麻疹抗體動(dòng)態(tài)變化軌跡，系統(tǒng)揭示了麻疹母?jìng)骱鸵呙缯T導(dǎo)免疫應(yīng)答機(jī)制。
嬰幼兒接種安全、高效的麻疹疫苗（measles-containing vaccine, MCV）可在失去母?jìng)骺贵w保護(hù)后，獲得抵御麻疹病毒感染的免疫力。通過提高、維持嬰幼兒95%以上的MCV接種率，全球和我國(guó)麻疹消除均取得良好進(jìn)展。然而2018年以來，麻疹疫苗接種者突破性感染頻頻出現(xiàn)，導(dǎo)致麻疹疫情在包括我國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家又有“死灰復(fù)燃”的趨勢(shì)。麻疹母?jìng)?疫苗誘導(dǎo)免疫應(yīng)答機(jī)制、個(gè)體和群體免疫關(guān)聯(lián)與偏差的動(dòng)態(tài)測(cè)量及其驅(qū)動(dòng)因素，以及常規(guī)、強(qiáng)化免疫策略調(diào)整對(duì)改善群體及個(gè)體麻疹免疫水平的效果等關(guān)鍵科學(xué)問題尚未解決。重建個(gè)體自出生起的麻疹抗體動(dòng)態(tài)變化軌跡，還原其生長(zhǎng)發(fā)育不同階段的免疫應(yīng)答過程，明確個(gè)體自身、母源性和疫苗接種等因素的作用機(jī)制，對(duì)回答這些科學(xué)問題至關(guān)重要。
為此，余宏杰課題組聯(lián)合英國(guó)劍橋大學(xué)Henrik Salje教授，利用上述兩隊(duì)列研究對(duì)象的流行病學(xué)調(diào)查和ELISA法檢測(cè)的麻疹特異性IgG抗體濃度數(shù)據(jù)，開展了兒童麻疹母?jìng)骱鸵呙缯T導(dǎo)免疫應(yīng)答機(jī)制建模研究?；诿枋鲂越y(tǒng)計(jì)分析，并采用廣義加性模型（generalized additive model, GAM），首先識(shí)別了兒童性別所致母?jìng)骱鸵呙缯T導(dǎo)免疫水平的顯著差異。研究發(fā)現(xiàn)，兒童出生時(shí)的平均男女對(duì)數(shù)抗體濃度比為1.03（95%置信區(qū)間：1.02-1.04）；隨著兒童接種第一劑次MCV（MCV1），該對(duì)數(shù)抗體濃度比出現(xiàn)反轉(zhuǎn)（平均男女對(duì)數(shù)抗體濃度比為0.96，95%置信區(qū)間：0.95-0.97），并隨后保持恒定（圖1）。多因素分析也支持此結(jié)果。校正個(gè)體預(yù)存抗體水平、母源性因素和疫苗接種相關(guān)因素后，發(fā)現(xiàn)女孩MCV1和第二劑次MCV（MCV2）接種后的平均對(duì)數(shù)抗體濃度分別比男孩高0.22（p=0.018）和0.28（p=0.013）。
圖1. 兒童麻疹抗體濃度變化和接種年齡分布
（a：麻疹抗體濃度隨年齡的變化；b：MCV接種年齡分布；c：男女對(duì)數(shù)抗體濃度比；d：抗體濃度的每日衰減變化率）
隨后，研究建立了具備多種參數(shù)靈活性的免疫動(dòng)力學(xué)機(jī)制模型，發(fā)現(xiàn)均可準(zhǔn)確還原個(gè)體自出生起的母?jìng)骱鸵呙缯T導(dǎo)免疫動(dòng)態(tài)變化過程（對(duì)數(shù)濃度測(cè)量和預(yù)測(cè)值的差異：0.014，R2=0.85）?；谀Ｐ凸烙?jì)得到的各劑次疫苗誘導(dǎo)抗體濃度預(yù)測(cè)值，又進(jìn)一步闡明了個(gè)體水平的麻疹疫苗誘導(dǎo)免疫異質(zhì)性和驅(qū)動(dòng)因素（圖2）。MCV1誘導(dǎo)對(duì)數(shù)濃度峰值及其年度衰減速率、半衰期的均值估計(jì)分別為4.73（95%可信區(qū)間：0.27-6.95；四分位數(shù)：0.96-5.17）、0.28（95%可信區(qū)間：0.27-0.29）和16.1年（95%可信區(qū)間：15.5-16.9）。研究還發(fā)現(xiàn)，MCV 1-4誘導(dǎo)抗體濃度峰值均與其接種前的預(yù)存免疫水平線性相關(guān)；隨著接種劑次的增加，兒童MCV誘導(dǎo)對(duì)數(shù)濃度峰值呈現(xiàn)依次遞減的趨勢(shì)（MCV1 vs. MCV2 vs. MCV3 vs. MCV4: 4.73 vs. 1.13 vs. 1.01 vs. 0.86）。
圖2. 個(gè)體麻疹特異性免疫應(yīng)答異質(zhì)性及預(yù)存免疫的作用
（a：個(gè)體麻疹抗體濃度預(yù)測(cè)值；b：MCV誘導(dǎo)抗體濃度峰值及衰減變化；c-f：第一至四劑次MCV誘導(dǎo)抗體濃度峰值及其與預(yù)存抗體濃度的關(guān)聯(lián)性）
采用限制性混合模型，研究定義了MCV1應(yīng)答者（93%，324/350）和無應(yīng)答者（7%，26/350），發(fā)現(xiàn)兩組人群的MCV1誘導(dǎo)抗體濃度水平存在較大差異（均值：4.77 vs. 0.63）（圖2）。在MCV1應(yīng)答者中，MCV1誘導(dǎo)抗體濃度水平與母?jìng)骺贵w水平（可解釋56%總體變異度，p<0.001）和母親分娩次數(shù)（p=0.0.34）顯著相關(guān)，而與疫苗類型（p=0.77）和接種年齡（p=0.27）無關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，剖腹產(chǎn)所生兒童較自然分娩者的初免失敗風(fēng)險(xiǎn)高2.2-2.6倍；接種MCV2后，MCV1無應(yīng)答者的對(duì)數(shù)抗體濃度峰值（7.57，95%可信區(qū)間：6.92-8.25）與MCV1應(yīng)答者無差異（7.89，95%可信區(qū)間：7.19-8.61）。
圖3. 不同MCV免疫策略下的群體免疫動(dòng)態(tài)
（a：抗體濃度水平；b：具有保護(hù)性免疫的個(gè)體所占比例）
研究又進(jìn)一步模擬確定了不同MCV免疫策略下的群體抗體濃度和具有保護(hù)性免疫水平（³120 mIU/ml）的個(gè)體占比的動(dòng)態(tài)變化（圖3）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較我國(guó)當(dāng)前推薦的8m/18m常規(guī)免疫策略[MCV1 vs. MCV2：6.9（95%可信區(qū)間：5.9-7.8） vs. 7.2（6.4-8.1）]，國(guó)際上多數(shù)國(guó)家采用的12m/24m的常規(guī)免疫策略可顯著提升MCV1/MCV2誘導(dǎo)抗體濃度的平均水平[7.7（7.1-8.3）vs. 7.9（7.2-8.5）]，但該策略卻使我國(guó)更多嬰幼兒在低齡時(shí)具有感染麻疹病毒的風(fēng)險(xiǎn)（增加約52萬的0-4歲易感兒童），提示未來常規(guī)免疫策略調(diào)整需就此作出全面權(quán)衡決策。
以上研究結(jié)果表明，兒童麻疹特異性抗體水平存在較大的個(gè)體異質(zhì)性，是預(yù)存免疫水平、分娩方式和性別等多因素共同驅(qū)動(dòng)所致。盡管人群麻疹特異性免疫水平存在較大的個(gè)體異質(zhì)性，但其在個(gè)體水平上具有可預(yù)測(cè)性，即僅通過母親抗體水平和疫苗接種時(shí)間即可精準(zhǔn)預(yù)測(cè)個(gè)體兒童時(shí)期的麻疹特異性免疫應(yīng)答的動(dòng)態(tài)變化軌跡。此發(fā)現(xiàn)以及兒童常規(guī)兩劑次疫苗誘導(dǎo)免疫的衰減規(guī)律、個(gè)體MCV誘導(dǎo)免疫與預(yù)存免疫水平關(guān)聯(lián)性的相關(guān)認(rèn)識(shí)，可用于麻疹易感人群的高效識(shí)別和最優(yōu)常規(guī)/強(qiáng)化免疫時(shí)間的選擇。此外，MCV1無應(yīng)答者的識(shí)別，以及MCV2接種后的MCV1無應(yīng)答者和應(yīng)答者免疫水平無差異，分別闡明了人群中潛在麻疹免疫缺陷的來源，以及堅(jiān)持開展MCV2接種的必要性。以上麻疹母?jìng)骱鸵呙缯T導(dǎo)免疫應(yīng)答的具體機(jī)制，可為未來我國(guó)在加速麻疹消除進(jìn)程、應(yīng)對(duì)麻疹疫情暴發(fā)過程中制定或調(diào)整相應(yīng)常規(guī)和強(qiáng)化免疫策略提供直接科學(xué)證據(jù)。
復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院博士后王微為單獨(dú)第一作者，復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授、上海市重大傳染病和生物安全研究院與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染病科雙聘PI余宏杰和劍橋大學(xué)Henrik Salje教授為共同通訊作者。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委（82130093、82304205）、博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃（BX2021072）等項(xiàng)目的資助。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5） | 
