斯克里普斯研究中心的科學(xué)家們通過去除實(shí)體腫瘤(如黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌)周圍的糖包層，改進(jìn)了現(xiàn)有的免疫療法，從而使T細(xì)胞能夠更有效地殺死腫瘤細(xì)胞。他們在2024年5月1日的《自然生物醫(yī)學(xué)工程》雜志上報(bào)告說，這種調(diào)整使T細(xì)胞更接近它們的目標(biāo)，從而大大提高了T細(xì)胞對小鼠模型中腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。
與血液腫瘤相比，實(shí)體腫瘤對治療有抵抗力，因?yàn)樗鼈冊谧陨碇車⒘艘粋€(gè)物理堡壘，阻止免疫細(xì)胞進(jìn)入和攻擊。這個(gè)堡壘的一部分是由糖分子層組成的，最外層是一種叫做唾液酸的物質(zhì)。為了消除這種唾液酸屏障，研究小組將唾液酸酶融合到稱為雙特異性t細(xì)胞接合物(BiTE)分子的癌癥治療劑上。這些分子通常通過激活患者自身的T細(xì)胞來對抗癌癥。
“實(shí)體腫瘤在自身周圍形成一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境，”資深作者、斯克里普斯研究所分子醫(yī)學(xué)系教授吳鵬博士說。“免疫細(xì)胞必須進(jìn)入這個(gè)覆蓋著唾液酸分子的固體團(tuán)塊，唾液酸分子可以物理地阻止T細(xì)胞的滲透。我們的想法是將唾液酸酶引入T細(xì)胞接合器，從腫瘤腫塊的外部切斷唾液酸，這樣T細(xì)胞就有更好的機(jī)會進(jìn)入。”
BiTE分子有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)——一個(gè)與腫瘤細(xì)胞表面稱為抗原的分子結(jié)合，另一個(gè)與t細(xì)胞受體復(fù)合物結(jié)合。幾種BiTE療法已經(jīng)獲得了fda的批準(zhǔn)，但它們都是針對血癌的(比如針對b細(xì)胞白血病的blinatumomab)。然而，針對實(shí)體瘤(占腫瘤的90%)的臨床試驗(yàn)取得了有限的成功。
“所有被批準(zhǔn)的t細(xì)胞接合分子藥物都是針對血液腫瘤的，因?yàn)樗嗅槍?shí)體腫瘤的BiTE臨床試驗(yàn)都相當(dāng)不令人滿意，”第一作者卓揚(yáng)博士說，他最近在Wu和已故的Richard Lerner醫(yī)學(xué)博士的指導(dǎo)下完成了他在Scripps研究所的博士學(xué)位，“我們真的希望我們在這里提出的策略可能有潛力在t細(xì)胞接合治療實(shí)體腫瘤方面取得突破。”
研究人員測試了唾液酸酶與幾種不同的BiTE分子的融合，這些分子針對不同類型的癌癥，包括與乳腺癌、b細(xì)胞癌和前列腺癌相關(guān)的抗原。在所有情況下，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中(體外)，添加唾液酸酶來制造這些“融合分子”提高了t細(xì)胞的殺傷能力。在與羅格斯大學(xué)的合作下，該研究使用熒光顯微鏡顯示，這些融合分子導(dǎo)致T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間更大的接觸面積(或“免疫突觸”)，從而更好地殺死腫瘤。
接下來，研究人員在小鼠身上測試了融合分子治療實(shí)體腫瘤的功效。他們發(fā)現(xiàn)，與使用常規(guī)BiTE分子治療的小鼠相比，使用融合分子治療的小鼠腫瘤生長延遲，腫瘤變小，并且更有可能存活。在其中一個(gè)癌癥模型中，用融合分子治療完全根除了五分之二的小鼠的腫瘤。
研究人員還觀察到腫瘤周圍的微環(huán)境發(fā)生了改變，他們認(rèn)為這是改善治療效果的原因。Wu說:“在融合分子的存在下，我們有更好的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的浸潤，這是殺死腫瘤的好細(xì)胞，免疫抑制細(xì)胞的積累也更少。”“所以基本上，融合分子可以將免疫抑制的腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫允許的腫瘤微環(huán)境。”
雖然研究小組假設(shè)添加唾液酸酶可以改善t細(xì)胞的結(jié)合，但他們對添加唾液酸酶的效果感到驚訝。楊說:“通過簡單地切斷腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的一個(gè)糖，我們可以得到巨大的增強(qiáng)。”“腫瘤細(xì)胞表面有很多糖，我們只是去除了第一層糖，所以我們沒有預(yù)料到會看到如此顯著的效果。”
最終，研究人員希望他們的技術(shù)能夠幫助治療人類癌癥患者，但首先他們需要對分子進(jìn)行改造，使其更適合人類。他們還希望能激勵(lì)更多的癌癥研究人員在設(shè)計(jì)治療方法時(shí)考慮糖。
“腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的糖模式，但人們很少考慮到這一點(diǎn)，”吳說。“我們希望將來越來越多的人在設(shè)計(jì)治療策略時(shí)能考慮到糖。”
“通過將唾液酸酶與雙特異性t細(xì)胞接合物融合，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的靶向去鹽化和細(xì)胞溶解”的研究作者除了Wu和Yang之外，還包括Yingqin Hou, Geramie Grande, Chao Wang, Yujie Shi, Jaroslav Zak, Yue Wan, Ke Qin, John R. Teijaro和Scripps Research的已故Richard a . Lerner;以及羅格斯大學(xué)新澤西醫(yī)學(xué)院的Jong Hyun Cho和Dongfang Liu。
這項(xiàng)工作得到了美國國立衛(wèi)生研究院和癌癥研究所/歐文頓博士后獎(jiǎng)學(xué)金的支持。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5） | 
