對于大多數(shù)人類蛋白質(zhì)來說，沒有已知的小分子以化學(xué)方式結(jié)合它們(所謂的“配體”)。配體通常是藥物開發(fā)的重要起點(diǎn)，但這種知識差距嚴(yán)重阻礙了新藥的開發(fā)。CeMM的研究人員與輝瑞公司合作，利用并擴(kuò)展了一種方法來測量數(shù)百種小分子與數(shù)千種人類蛋白質(zhì)的結(jié)合活性。這項(xiàng)大規(guī)模的研究揭示了成千上萬的配體-蛋白質(zhì)相互作用，現(xiàn)在可以探索化學(xué)工具和治療方法的發(fā)展。此外，在機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能的支持下，它可以無偏倚地預(yù)測小分子如何與活的人類細(xì)胞中存在的所有蛋白質(zhì)相互作用。這些突破性的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在Science雜志上，所有生成的數(shù)據(jù)和模型都可以免費(fèi)提供給科學(xué)界。
大多數(shù)藥物都是影響蛋白質(zhì)活性的小分子。這些小分子——如果被很好地理解，也是描述蛋白質(zhì)行為和進(jìn)行基礎(chǔ)生物學(xué)研究的寶貴工具。考慮到這些重要的作用，令人驚訝的是，到目前為止，超過80%的蛋白質(zhì)還沒有發(fā)現(xiàn)小分子結(jié)合物。這阻礙了新藥和治療策略的發(fā)展，但同樣也阻礙了對健康和疾病的新的生物學(xué)見解。
為了縮小這一差距，CeMM的研究人員與輝瑞公司合作，擴(kuò)大并擴(kuò)展了一個實(shí)驗(yàn)平臺，使他們能夠測量數(shù)百種具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的小分子如何與活細(xì)胞中所有表達(dá)的蛋白質(zhì)相互作用。這產(chǎn)生了數(shù)以萬計的配體-蛋白質(zhì)相互作用的豐富目錄，現(xiàn)在可以進(jìn)一步優(yōu)化，以代表進(jìn)一步治療開發(fā)的起點(diǎn)。在他們的研究中，由CeMM PI Georg Winter領(lǐng)導(dǎo)的研究小組通過開發(fā)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的小分子結(jié)合物，細(xì)胞降解機(jī)制的組成部分和參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的未充分研究的蛋白質(zhì)，證明了這一點(diǎn)。此外，利用大型數(shù)據(jù)集，開發(fā)了機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能模型，可以預(yù)測額外的小分子如何與活人類細(xì)胞中表達(dá)的蛋白質(zhì)相互作用。
“我們很驚訝地看到人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)如何提高我們對人類細(xì)胞中小分子行為的理解。我們希望我們的小分子-蛋白質(zhì)相互作用目錄和相關(guān)的人工智能模型現(xiàn)在可以為藥物發(fā)現(xiàn)方法提供一條捷徑。”
為了最大限度地提高對科學(xué)界的潛在影響和有用性，所有數(shù)據(jù)和模型都通過web應(yīng)用程序免費(fèi)提供。“這是工業(yè)界和學(xué)術(shù)界之間的一次杰出合作。我們很高興地向大家介紹這三年來各小組之間密切合作和團(tuán)隊(duì)合作所取得的成果。這是一個偉大的項(xiàng)目”，輝瑞公司副總裁兼藥物設(shè)計主管Patrick Verhoest博士說。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4）
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