威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的科學(xué)家和西北大學(xué)納米材料工程師的合作開發(fā)的一種新納米材料可以模仿蛋白質(zhì)的行為、改變腦細(xì)胞中兩種關(guān)鍵蛋白質(zhì)之間的相互作用，可能成為治療阿爾茨海默氏癥和其他神經(jīng)退行性疾病的有效工具。這一創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)最近發(fā)表在《先進材料》雜志上。這種納米材料具有潛在的強大治療效果。
這項研究的重點是改變兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用，這兩種蛋白質(zhì)——Nrf2和Keap1被認(rèn)為與阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等疾病的發(fā)病有關(guān)。Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以在細(xì)胞內(nèi)打開和關(guān)閉基因。Nrf2的重要功能之一是其抗氧化作用。雖然不同的神經(jīng)退行性疾病由不同的疾病過程引起，但它們之間的共同點是氧化應(yīng)激對神經(jīng)元和其他神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用。Nrf2對抗腦細(xì)胞中的這種有毒壓力，幫助避免疾病。
幾十年來，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校藥學(xué)院教授Jeffrey Johnson和他的妻子、藥學(xué)院的資深科學(xué)家Delinda Johnson一直在研究Nrf2，并將其作為治療神經(jīng)退行性疾病的一個有希望的靶點。2022年，Johnson夫婦和另一組合作者發(fā)現(xiàn)，增加大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞中Nrf2的活性，有助于保護阿爾茨海默病小鼠模型中的神經(jīng)元，從而顯著減少記憶喪失。雖然增加Nrf2的活性可能成為治療阿爾茨海默氏癥的策略，但科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，要有效地靶向大腦中的這種蛋白質(zhì)是一項挑戰(zhàn)——很難讓藥物進入大腦，也很難找到激活Nrf2而不產(chǎn)生大量脫靶效應(yīng)的藥物。
新的納米材料出現(xiàn)了。這種合成材料被稱為類蛋白質(zhì)聚合物(PLP)，它能與蛋白質(zhì)結(jié)合，就好像它本身就是蛋白質(zhì)一樣。這種納米材料是西北大學(xué)化學(xué)教授、國際納米技術(shù)研究所教員Nathan Gianneschi領(lǐng)導(dǎo)的團隊的產(chǎn)品。Gianneschi設(shè)計了多個類蛋白質(zhì)聚合物來針對不同的蛋白質(zhì)。其中一個類蛋白質(zhì)聚合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計是針對改變Nrf2和Keap1蛋白之間的相互作用。在非應(yīng)激條件下Keap1結(jié)合Nrf2，在需要時釋放Nrf2進行抗氧化工作，從而調(diào)控Nrf2對氧化應(yīng)激的反應(yīng)和抗氧化作用。這兩種蛋白質(zhì)的相互作用是治療許多疾病的潛在靶標(biāo)。
Gianneschi和Johnsons是通過Robert Pacifici聯(lián)系上的，Robert Pacifici是CHDI基金會的首席科學(xué)官，該基金會資助治療另一種神經(jīng)退行性疾病——亨廷頓舞蹈癥的研究。該基金會過去曾資助過Johnson夫婦和Nathan Gianneschi的工作。Nathan和他在Grove Biopharma的同事告訴Robert，他們正在考慮轉(zhuǎn)向Nrf2。Grove Biopharma是一家臨床前生物技術(shù)初創(chuàng)公司，專注于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的治療靶向，于是Robert建議，“如果你要這么做，你應(yīng)該打電話給Jeffrey Johnson。”
很快，Johnson夫婦和Gianneschi就在討論威斯康星大學(xué)麥迪遜分校實驗室提供小鼠模型腦細(xì)胞的可能性，這些模型腦細(xì)胞需要用來測試Gianneschi的蛋白質(zhì)樣納米材料。Jeffrey Johnson說，他最初對PLP方法有些懷疑，因為他對它不熟悉，而且精確定位腦細(xì)胞中的蛋白質(zhì)一般都很困難。
結(jié)果表明，Gianneschi的PLP與Keap1結(jié)合非常有效，促進釋放Nrf2在細(xì)胞核中積累，增強其抗氧化功能。重要的是，它沒有造成不必要的脫靶效應(yīng)，而脫靶效應(yīng)阻礙了其他旨在更好地激活Nrf2的策略。雖然這項工作是在培養(yǎng)細(xì)胞中進行的，但他們正在神經(jīng)退行性疾病的小鼠模型中更進一步。這是一個他們從未想過要參與的研究領(lǐng)域，但現(xiàn)在他們很興奮地想要繼續(xù)下去。“我們沒有生物材料方面的專業(yè)知識，” Johnson說。“因此，從西北大學(xué)獲得這一點，然后在華盛頓大學(xué)的生物學(xué)方面取得進展，表明這些類型的合作真的很重要。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4） | 
