盡管Aduhelm頂著近20年來首個被FDA批準上市的阿爾茨海默癥（AD）治療藥物的光環(huán)，渤?。˙iogen）竟然默默停止了Aduhelm (aducanumab) 的銷售和開發(fā)?？梢姲柎暮ＤY藥物開發(fā)之困難處境。加州大學圣地亞哥分校的科學家們利用先進的成像技術(shù)，揭示了異常的脂質(zhì)代謝在阿爾茨海默病中可能扮演的角色。研究提出了一種新的、不同于以往針對tau蛋白或者淀粉樣蛋白的新策略——用現(xiàn)有的或新藥物靶向脂質(zhì)代謝通路。研究結(jié)果發(fā)表在《Cell Metabolism》雜志上。
大腦中的脂質(zhì)以微小脂滴（ lipid droplets，LDs)的形式存在，由脂質(zhì)單層和特定蛋白質(zhì)包圍中性脂質(zhì)如三酰甘油和甾醇酯組成，LD被認為是細胞內(nèi)細胞器，參與如能量儲存、細胞對壓力的反應(yīng)等各種過程，并受到嚴格調(diào)節(jié)。有研究認為LD 是炎癥和免疫反應(yīng)的信號中樞之一，以及溶酶體失調(diào)的副產(chǎn)品；LD 積累受損或積累過量與脂毒性和炎癥相關(guān)疾病如代謝性疾病、感染和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。盡管從最早的阿爾茨海默報道已描述了人類阿爾茨海默病大腦中存在神經(jīng)膠質(zhì)脂質(zhì)積累，但長期以來的研究主要集中在 β-淀粉樣蛋白和 Tau 神經(jīng)原纖維纏結(jié)，直到近來才開始關(guān)注 LD 與神經(jīng)退行性變和大腦衰老的病理生理學關(guān)聯(lián)。
脂質(zhì)染料輔助成像顯示動物大腦中 LD 呈年齡依賴性增加，特別是具有獨特轉(zhuǎn)錄組特征和促炎特征的小膠質(zhì)細胞亞群中呈現(xiàn)出 LD 積累。表達 ApoE4（最常見的 AD 危險因素等位基因）的星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞會在 LD 中積累更多膽固醇和脂質(zhì)，并表現(xiàn)出代謝和免疫功能障礙。阿爾茨海默病大腦中膠質(zhì)細胞 LD 積累背后的分子和細胞機制仍有待研究。
考慮到染料輔助成像可能會損傷細胞或改變 LD 的形成、穩(wěn)定性、分布和融合，不一定能代表真實情況，加州大學圣地亞哥分校的科學家們利用受激拉曼散射 (SRS) 顯微鏡結(jié)合重水氧化氘 (D2O) 標記，直接觀察到tau 蛋白病小鼠模型大腦的小膠質(zhì)細胞中存在顯著的原位LD 積累。SRS成像即受激拉曼散射成像，是一種相干拉曼散射過程，它允許同時獲取光譜和空間信息，從而實現(xiàn)化學成像。研究人員開創(chuàng)性使用重水作為中性代謝探針，可避免染料對細胞潛在的干擾，更清晰地從時空上分析了 tau 蛋白病果蠅模型大腦神經(jīng)元以及源自誘導多能干細胞 (iPSC) 的人類神經(jīng)元中積累的 LD 內(nèi)的脂質(zhì)周轉(zhuǎn)過程、并研究了在體外脂質(zhì)從神經(jīng)元到膠質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)運；證實了過度積累的不飽和脂質(zhì)從 tau 蛋白病 iPSC 神經(jīng)元釋放并轉(zhuǎn)移到小膠質(zhì)細胞會誘導 LD 積累、氧化應(yīng)激、炎癥和吞噬作用受損。作者認為，由于壓力或損傷使得神經(jīng)元積累了過量的脂質(zhì)、脂質(zhì)釋放轉(zhuǎn)移到大腦中的免疫細胞（小膠質(zhì)細胞）。這些小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)反過來對神經(jīng)元造成進一步的壓力，引發(fā)一個重復和惡化的循環(huán)。
研究還表征了神經(jīng)元 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 通路在調(diào)節(jié) LD 代謝、調(diào)節(jié) tau 蛋白病大腦中的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)病理學中的作用，證實了AMPK 會抑制神經(jīng)元中的脂肪生成并促進脂肪自噬，從而減少流向小膠質(zhì)細胞的脂質(zhì)流量。早期 tau 蛋白病小鼠模型中的 AMPK 耗竭會增加 LD 的積累，加劇促炎性小膠質(zhì)細胞增生，并促進神經(jīng)病理學。作者認為以這個通路為靶點打破神經(jīng)元脂質(zhì)積累導致的破壞性循環(huán)可以為阿爾茨海默病提供新的治療選擇。Chen特別樂觀地認為，現(xiàn)有的改變脂質(zhì)代謝的藥物有可能被重新利用。
研究亮點：
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• 提供 Tau蛋白病神經(jīng)元異常積累LD的直接證據(jù)
• 證實Tau蛋白病神經(jīng)元釋放過量的不飽和脂質(zhì)，并被小膠質(zhì)細胞吸收
• LD 積累的小膠質(zhì)細胞具有促炎性且吞噬作用受損
• 神經(jīng)元 AMPK 抑制神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞中 LD 的積累，強調(diào)了 AMPK 在調(diào)節(jié)腦脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，為 AMPK 通路的神經(jīng)保護作用提供了新的機制見解
• 提出了神經(jīng)變性中 神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間的代謝串擾
作者視角
加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院神經(jīng)科學系助理教授、資深通訊作者Xu Chen博士說:“自從我們知道這種疾病以來，脂質(zhì)就與阿爾茨海默氏癥有關(guān)。”1907年Alois Alzheimer的原始報告描述了第一個被診斷患有這種疾病的人的大腦中有不尋常的脂質(zhì)沉積。“從那時起，研究的重點就放在了tau和其他蛋白質(zhì)上，直到最近十年左右，研究界在很大程度上忽視了這種疾病的重要方面。”“由于對衰老和疾病中脂質(zhì)功能的濃厚興趣，我們發(fā)起了這項富有成效的合作，利用尖端的SRS技術(shù)研究tau蛋白病小鼠模型大腦中的脂質(zhì)代謝。”
研究小組使用了雅各布工程學院Lingyan Shi實驗室開發(fā)的最先進的SRS成像平臺。這個平臺可以在不使用化學染料的情況下拍攝細胞內(nèi)脂滴的微觀圖像，避免化學染料改變微妙的分子并影響結(jié)果。Lingyan Shi表示：“我們現(xiàn)在的重點是通過將SRS成像與其他多學科技術(shù)相結(jié)合來了解潛在的機制。我們的方法在生物學上是中性的，所以我們能夠在分子水平上觀察大腦中發(fā)生的事情，盡可能少地受到干擾。”“我們沒有使用典型的化學染料來染色脂質(zhì)，而是使用重水，重水自然地參與了我們感興趣的代謝活動。”“這讓我們更清楚地了解了脂質(zhì)是如何在時空上形成的，這是其他方法無法做到的。”我們目前的重點是了解衰老和疾病背景下脂質(zhì)代謝動態(tài)變化的潛在機制。”
“我們認為這不是偶然現(xiàn)象，”陳說。“有證據(jù)表明，脂質(zhì)代謝是阿爾茨海默病的驅(qū)動機制。有許多藥物針對其他身體系統(tǒng)的脂質(zhì)代謝，比如肝臟，所以我們可能能夠利用我們已有的工具極大地改變這個系統(tǒng)。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4）
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