細(xì)胞免疫療法已經(jīng)顯示出抗腫瘤免疫治療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。在免疫細(xì)胞抗腫瘤治療中，CD4+ T細(xì)胞可以通過(guò)發(fā)育分化為濾泡輔助T細(xì)胞（follicular T helper cells; TFH）并通過(guò)調(diào)節(jié)生發(fā)中心（germinal center; GC），可以直接影響B(tài)細(xì)胞分化和成熟，介導(dǎo)抗腫瘤體液適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)。然而，TFH細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)的機(jī)制目前尚不完全清楚。
2024年4月18日，生命科學(xué)學(xué)院劉光偉教授團(tuán)隊(duì)、軍事醫(yī)學(xué)研究院畢玉晶研究員團(tuán)隊(duì)合作在Cancer Immunology Research發(fā)表了題為“SIRT3 negatively regulates TFH cell differentiation in cancer”的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，定位于線粒體的NAD+依賴(lài)性去乙?；窼irtun 3（SIRT3）可調(diào)控TFH分化和功能并在抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。這項(xiàng)研究為靶向T細(xì)胞亞群腫瘤免疫治療策略研究提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
研究者首先采用生物信息學(xué)方法，分析了新冠肺炎感染者血液中CD4+ T細(xì)胞的數(shù)據(jù)和胸腺瘤癌癥患者的數(shù)據(jù)等。數(shù)據(jù)顯示，SIRT3表達(dá)可能與TFH細(xì)胞分化功能及抗病毒感染和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。而在荷瘤小鼠中，研究者采用小鼠淋巴瘤（EL-4）和黑色素瘤（B16·F10）荷瘤小鼠，證實(shí)了SIRT3表達(dá)與腫瘤局部TFH細(xì)胞浸潤(rùn)百分率及腫瘤增殖明顯相關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步，為揭示SIRT3在抗腫瘤免疫中對(duì)TFH細(xì)胞分化和功能的調(diào)控作用。研究者采用SIRT3條件性T細(xì)胞缺失小鼠（Sirt3?CD4），發(fā)現(xiàn)Sirt3?CD4促進(jìn)小鼠腫瘤生長(zhǎng)。而且，腫瘤局部浸潤(rùn)T細(xì)胞中TFH細(xì)胞明顯增多，GC B細(xì)胞、漿細(xì)胞及B細(xì)胞產(chǎn)生抗體IgG和IgM增多。進(jìn)一步，采用細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)直接觀察了SIRT3誘導(dǎo)TFH細(xì)胞分化在抗腫瘤中的作用。分選野生型對(duì)照小鼠和Sirt3?CD4小鼠未分化T細(xì)胞（na?ve T cells）進(jìn)行過(guò)繼免疫，觀察對(duì)受者荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受過(guò)繼轉(zhuǎn)移供者Sirt3?CD4小鼠T細(xì)胞的受者小鼠腫瘤增長(zhǎng)更大，腫瘤局部出現(xiàn)更多的供者來(lái)源TFH細(xì)胞分化浸潤(rùn)。這表明，SIRT3小鼠缺失促進(jìn)TFH細(xì)胞分化具有抗腫瘤增殖效應(yīng)。
同時(shí)，該研究還揭示了TFH細(xì)胞分化中NAD+-依賴(lài)性代謝調(diào)控子SIRT3新的代謝調(diào)控機(jī)制（圖1）。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3缺失可以明顯抑制線粒體功能包括氧化磷酸化活性。然而，受損的氧化磷酸化（OXPHOS）信號(hào)卻補(bǔ)償性地觸發(fā)NAD+-糖酵解途徑，可以有效提供細(xì)胞能量供應(yīng)，這對(duì)SIRT3缺乏誘導(dǎo)的TFH細(xì)胞分化是非常重要的。阻斷NAD+合成-糖酵解信號(hào)傳導(dǎo)或恢復(fù)OXPHOS活性逆轉(zhuǎn)了SIRT3缺乏誘導(dǎo)的TFH細(xì)胞分化。此外，mTOR和HIF1α信號(hào)在SIRT3缺陷誘導(dǎo)的TFH細(xì)胞分化中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。HIF-1α可以直接與轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6相互作用并調(diào)節(jié)其活性。因此，這項(xiàng)研究揭示了一種新的細(xì)胞能量補(bǔ)償機(jī)制，該機(jī)制由線粒體傳感器SIRT3調(diào)節(jié)，在線粒體OXPHOS損傷，通過(guò)mTOR-HIF1α-Bcl-6信號(hào)途徑觸發(fā)NAD+依賴(lài)性糖酵解代謝活性，可以重新編程TFH細(xì)胞分化。以上研究結(jié)果將為癌癥的免疫新療法策略研究提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
圖1. SIRT3-NAD+代謝環(huán)路調(diào)節(jié)TFH細(xì)胞分化發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)
北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉光偉教授和軍事醫(yī)學(xué)研究院畢玉晶研究員是本文的共同通訊作者。北京師范大學(xué)碩士畢業(yè)生侯月薷、博士研究生曹燁瑾、碩士畢業(yè)生何穎和出站博士后董琳等為本文的共同第一作者。研究生趙龍昊、董瑛潔及牛瑞穎參與了部分工作。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（31730024）和面上項(xiàng)目（32170911和31970863）及北京市自然基金（5202013）等資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-23-0786
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