近年來，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的治療已經(jīng)取得了長足的進(jìn)展，在許多情況下，一系列抗風(fēng)濕性藥物可以成功地阻止炎癥細(xì)胞，當(dāng)炎癥細(xì)胞滲透到關(guān)節(jié)周圍的組織時，會導(dǎo)致腫脹和疼痛。然而，由于某種原因，大約20%的關(guān)節(jié)疼痛、明顯腫脹的患者在多次服用這些最強(qiáng)的消炎藥后仍然沒有得到緩解。
旨在去除炎癥組織的手術(shù)干預(yù)揭示了原因:“在某些情況下，他們的關(guān)節(jié)實際上并沒有發(fā)炎，”洛克菲勒分子神經(jīng)腫瘤學(xué)實驗室臨床研究副教授、資深作者Dana Orange醫(yī)學(xué)博士指出。“對于這些病人來說，如果你按壓關(guān)節(jié)，觸摸起來會感覺粘稠，但這不是由浸潤的免疫細(xì)胞引起的。他們有過度的組織生長，但沒有炎癥。那么他們?yōu)槭裁磿械教弁茨?”
Orange及其同事最近發(fā)表的研究報告給出了一個解釋。利用他們開發(fā)的一種稱為基于圖形的基因表達(dá)模塊識別(GbGMI)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，研究小組確定了一套815個基因，這些基因激活了緩沖受影響關(guān)節(jié)的組織中感覺神經(jīng)元的異常生長。Orange說:“這815個基因正在重新連接感覺神經(jīng)，這就解釋了為什么消炎藥不能減輕這些病人的疼痛。”他們認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)可能會為這些異常值帶來新的治療方法。
在《Science Translational Medicine》雜志上報告了他們的研究結(jié)果(“滑膜成纖維細(xì)胞基因表達(dá)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的感覺神經(jīng)生長和疼痛有關(guān)”)，共同資深作者Orange等人總結(jié)道:“總之，“這項工作確定了一組與早期未經(jīng)治療和已確診的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者報告的低炎癥滑膜疼痛相關(guān)的基因。這些發(fā)現(xiàn)有可能用于開發(fā)下一代治療方法來減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疼痛，特別是在低炎癥病理型中，可能對當(dāng)前靶向適應(yīng)性免疫炎癥的治療反應(yīng)較差。”
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種棘手的慢性疾病，其特征是滑膜(關(guān)節(jié)腔的組織)發(fā)炎。它的癥狀——僵硬、壓痛、腫脹、活動受限和疼痛——慢慢地出現(xiàn)在手、手腕、腳和其他關(guān)節(jié)。它的發(fā)生是對稱的(例如，不是只發(fā)生在一只手上，而是同時發(fā)生在兩只手上)，偶爾也會出現(xiàn)不規(guī)律的發(fā)作。極度疲勞和抑郁也很常見。
大多數(shù)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是由免疫細(xì)胞的產(chǎn)物引起的，如細(xì)胞因子、緩激肽或前列腺素侵入滑膜(關(guān)節(jié)的軟組織)，在那里它們與損傷感知疼痛受體結(jié)合。研究小組寫道，針對免疫介質(zhì)的藥物使大多數(shù)人更能忍受類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在開發(fā)一系列針對相關(guān)免疫介質(zhì)的常規(guī)合成、靶向合成和生物疾病改善抗風(fēng)濕藥物(分別為csDMARDs、tsDMARDs和bDMARDs)方面取得了顯著進(jìn)展。然而，患有炎癥和疼痛之間脫節(jié)的RA患者并沒有受益。研究人員指出:“高達(dá)20%的RA患者‘難以治療’，也就是說，在csDMARD治療失敗后，盡管接受了至少兩種作用機(jī)制不同的bdmard或tsdmard治療，他們的病情并沒有好轉(zhuǎn)。”
人們一直認(rèn)為滑膜炎癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)疼痛的原因。然而，最近的研究表明，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，疼痛可以與炎癥分離。“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和有限滑膜炎癥的患者，也被稱為‘纖維瘤’、‘低炎癥’、‘缺乏免疫’或‘成纖維細(xì)胞型豐富表型’的滑膜，與那些極端炎癥的患者有同樣多的疼痛，”科學(xué)家指出。醫(yī)生經(jīng)常給這些病人開一種又一種的消炎藥，但最終收效甚微。然而，這位科學(xué)家表示，“滑膜炎癥程度較低的患者往往從抗炎藥物治療中獲益較少……”。
Orange補充說:“我們正在讓一些患者服用大量導(dǎo)致免疫抑制的藥物，但幾乎沒有機(jī)會讓他們的癥狀好轉(zhuǎn)。”在他們最新報告的研究中，Orange和他的同事在這些患者關(guān)節(jié)組織樣本中表達(dá)的基因中尋找答案。作者評論說:“我們假設(shè)，對低炎癥滑膜的集中分析可能會識別出與關(guān)節(jié)疼痛相關(guān)的炎癥以外的因素。”
研究小組研究了39名RA患者的組織樣本和自我報告的疼痛報告，這些患者有疼痛但沒有炎癥。他們還開發(fā)了基于圖形的基因表達(dá)模塊識別(GbGMI)機(jī)器學(xué)習(xí)工具，該工具可以測試數(shù)據(jù)集中所有可能的基因組合，以確定與目標(biāo)臨床特征(在這種情況下是疼痛)相關(guān)的最佳基因集。
通過RNA測序，研究人員發(fā)現(xiàn)，在組織樣本中表達(dá)的1.5萬個基因中，約有2200個基因在39名患者中表達(dá)增加。他們說:“為了揭示與疼痛而非炎癥相關(guān)的基因，我們重點分析了2227個基因，這些基因在低炎癥性滑膜中相對于高炎癥性滑膜表現(xiàn)出更高的表達(dá)，并分析了記錄關(guān)節(jié)疼痛程度的疼痛評分[髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎結(jié)局評分/膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎結(jié)局評分(HOOS/ oos)]。”
利用GbGMI，研究小組確定了815個與患者疼痛報告相關(guān)的基因。“然后，我們測試了與低滑膜炎癥的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者疼痛最相關(guān)的排名最高的基因數(shù)量，并確定了815個基因模塊，我們稱之為gbgmi識別的疼痛相關(guān)基因。”
該研究的共同資深作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院(Weill Cornell Medicine)人口健康科學(xué)教授、數(shù)字健康人工智能研究所創(chuàng)始主任王飛博士補充說:“這是一個具有挑戰(zhàn)性的問題，因為我們有大量的基因，但患者數(shù)量有限。我們使用的基于圖表的方法有效地探索了基因集與患者報告的疼痛之間的集體關(guān)聯(lián)。”研究小組通過對早期未經(jīng)治療的RA患者的滑膜活檢樣本的第二個獨立數(shù)據(jù)集驗證了這一發(fā)現(xiàn)。”
單細(xì)胞測序分析發(fā)現(xiàn)，在滑膜組織中四種類型的成纖維細(xì)胞中，CD55+成纖維細(xì)胞表達(dá)的疼痛相關(guān)基因最高。作者寫道:“在成纖維細(xì)胞亞群中的基因表達(dá)分析表明，與其他成纖維細(xì)胞亞群相比，內(nèi)襯CD55+成纖維細(xì)胞(SC-F4)表現(xiàn)出gbgmi鑒定的疼痛相關(guān)基因的最高表達(dá)。”CD55+細(xì)胞位于滑膜外壁，分泌滑膜液，使關(guān)節(jié)無摩擦運動。
它們還表達(dá)了NTN4基因，該基因編碼一種名為Netrin-4的蛋白質(zhì)。網(wǎng)蛋白家族中的蛋白質(zhì)引導(dǎo)軸突的生長路徑，促進(jìn)新血管的生長。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些基因在神經(jīng)元軸突生長的重要通路中富集。感覺的關(guān)鍵是，感覺神經(jīng)元接收并向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信息。軸突是由軸突分支成組織的卷須。
“這讓我們假設(shè)，也許成纖維細(xì)胞正在產(chǎn)生改變感覺神經(jīng)生長的東西，”Orange說。但是這種蛋白質(zhì)在痛覺中扮演什么角色呢?為了找到答案，研究人員在體外培養(yǎng)神經(jīng)元，然后將它們浸泡在Netrin-4中。這引發(fā)了CGRP+(基因相關(guān)肽)疼痛受體的萌芽和分支。這一結(jié)果表明Netrin-4首次被證明可以改變疼痛敏感神經(jīng)元的生長。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜組織的成像也顯示血管過多，這些血管為新細(xì)胞提供營養(yǎng)。這些血管被CGRP+感覺神經(jīng)纖維包裹，并在組織過度生長或增生的區(qū)域向內(nèi)膜成纖維細(xì)胞生長。這個過程很可能導(dǎo)致許多風(fēng)濕病學(xué)家和外科醫(yī)生誤認(rèn)為是炎癥的軟綿綿的腫脹。在基于細(xì)胞的研究報告中，研究小組指出:“我們得出結(jié)論，在低炎癥性RA滑膜中，新生血管生成為向成纖維細(xì)胞內(nèi)膜的異常乳頭狀過程，伴隨著CGRP+傷害性軸突的新生血管生成。”
在未來，研究人員的目標(biāo)是研究成纖維細(xì)胞可能產(chǎn)生的其他產(chǎn)品，這些產(chǎn)品可以影響疼痛敏感神經(jīng)元的生長。他們寫道:“這些發(fā)現(xiàn)支持了一種模型，即滑膜內(nèi)膜成纖維細(xì)胞表達(dá)與疼痛相關(guān)的基因，這種基因促進(jìn)了RA滑膜肥大區(qū)域的痛覺神經(jīng)元的生長。未來的研究需要進(jìn)一步揭示在這里發(fā)現(xiàn)的基因是如何與神經(jīng)元生長和患者疼痛體驗相關(guān)的，無論是獨立的還是與其他基因一起的。他們補充說，還需要進(jìn)一步的工作來探索成纖維細(xì)胞產(chǎn)物對人類神經(jīng)元的影響。
“在這個數(shù)據(jù)集中，還有許多其他基因與患者報告的疼痛有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。”
此外，研究人員還打算研究可能受到影響的其他類型的感覺神經(jīng)。Orange指出:“我們研究了一種類型，但實際上有十幾種。我們不知道是否所有的神經(jīng)都受到同樣的影響。我們不想屏蔽所有的感覺。感覺神經(jīng)對于知道你應(yīng)該避免某些動作和關(guān)節(jié)在空間中的位置很重要，例如我們想深入研究這些細(xì)節(jié)，這樣我們就有希望為沒有太多炎癥的患者提出其他治療方法。目前，他們正在服用的藥物每年可能要花費7萬美元，但沒有任何效果。我們必須做得更好，把正確的藥物給正確的病人。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4）
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