近年來(lái)，以PD-1及其配體PD-L1阻斷劑為代表的癌癥免疫治療取得了顯著進(jìn)展。但是，盡管免疫治療藥物提供了新的治療可能性，但只有大約20%至40%的患者對(duì)這些治療有反應(yīng)。大多數(shù)人要么沒(méi)有反應(yīng)，要么產(chǎn)生耐藥性。研究人員現(xiàn)在正在尋找方法來(lái)擴(kuò)大腫瘤免疫治療的范圍，以使更廣泛的患者受益。
其中一種途徑是通過(guò)蛋白酪氨酸磷酸酶非受體2型(PTPN2)及其密切的超家族成員PTPN1，在先前的研究中被確定為參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，通過(guò)減弱腫瘤定向免疫促進(jìn)腫瘤發(fā)生。PTPN2/PTPN1抑制劑雖然前景廣闊，但由于其高陽(yáng)離子活性位點(diǎn)和蛋白表面相對(duì)較淺的性質(zhì)，其藥代動(dòng)力學(xué)不利，因此PTPN2/PTPN1抑制劑的開(kāi)發(fā)面臨挑戰(zhàn)。
在一個(gè)重要的里程碑中，Abbvie的研究人員通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和藥物樣性質(zhì)的優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了雙重PTPN2/N1抑制劑ABBV-CLS-484?，F(xiàn)在，臨床階段人工智能(AI)驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)公司Insilico Medicine(“Insilico”)啟動(dòng)了一項(xiàng)快速跟進(jìn)策略計(jì)劃，在公司的生成式AI藥物設(shè)計(jì)引擎chemstry42的支持下，設(shè)計(jì)一種具有藥物相似特性和體內(nèi)口服吸收的新型PTPN2/N1抑制劑。這項(xiàng)研究發(fā)表在4月5日的《歐洲藥物化學(xué)雜志》上。
科學(xué)家們以已知PTPN2/N1抑制劑的結(jié)構(gòu)作為參比化合物，以Chemistry42為起點(diǎn)，基于配體藥物設(shè)計(jì)策略，生成了一系列新型PTPN2/N1抑制劑。他們進(jìn)一步優(yōu)化和合成了最有希望的分子，并獲得了具有理想ADME性能的候選分子。在體外研究中，與參比化合物相比，Insilico的化合物表現(xiàn)出增強(qiáng)的口服吸收、全身暴露和等效的生物活性。此外，Insilico化合物在小鼠模型中顯示出與參比化合物相同的有效劑量。
“研究中最重要的進(jìn)展之一是驗(yàn)證了化學(xué)42的快速跟蹤能力，化學(xué)42是制藥公司的分子生成和設(shè)計(jì)引擎。AI，它允許用戶(hù)快速改進(jìn)現(xiàn)有分子，使其具有更理想的特性，”Insilico Medicine副總裁兼藥物化學(xué)主管肖丁博士說(shuō)。“在這篇論文中，我們報(bào)道了一種新的PTPN2/PTPN1抑制劑，它具有納米級(jí)的抑制效力，良好的體內(nèi)口服生物利用度，以及強(qiáng)大的體內(nèi)抗腫瘤功效。目前正在進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查。”
Insilico Medicine是將生成式人工智能用于藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的先驅(qū)。2016年，該公司首次在同行評(píng)審期刊上描述了使用生成式人工智能設(shè)計(jì)新分子的概念。然后，Insilico為其基于生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)(GAN)的人工智能平臺(tái)開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了多種方法和功能，并將這些算法集成到商用Pharma中。人工智能平臺(tái)，包括生殖生物學(xué)，化學(xué)和醫(yī)學(xué)，并已用于在多個(gè)疾病領(lǐng)域產(chǎn)生強(qiáng)大的有前途的治療資產(chǎn)，包括纖維化，癌癥，免疫學(xué)和衰老相關(guān)疾病，其中一些已獲得許可。自2021年以來(lái)，Insilico已在其30多個(gè)資產(chǎn)的綜合投資組合中提名了18個(gè)臨床前候選藥物，并已將6個(gè)管道推進(jìn)到臨床階段。2024年3月，該公司在《自然生物技術(shù)》雜志上發(fā)表了一篇論文，披露了其先導(dǎo)藥物的原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及臨床前和臨床評(píng)估。先導(dǎo)藥物是一種潛在的一流TNIK抑制劑，用于治療特發(fā)性肺纖維化，目前正在患者的II期試驗(yàn)中使用生成式人工智能發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4） | 
