慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染會導(dǎo)致進行性肝臟問題，根除這種病毒仍然是一項艱巨的挑戰(zhàn)。它會導(dǎo)致進行性的肝臟損害，并可能導(dǎo)致肝硬化和肝細胞癌。盡管抗病毒治療取得了重大進展，但從感染個體中完全根除病毒仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。對HBV感染的免疫反應(yīng)是復(fù)雜的，涉及體液和細胞免疫反應(yīng)。然而，在慢性HBV感染中，免疫系統(tǒng)往往無法清除病毒，導(dǎo)致持續(xù)感染和相關(guān)的肝病。
HBV免疫反應(yīng)的一個關(guān)鍵方面是細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）的作用。這些細胞特異性地識別病毒抗原，對清除感染細胞至關(guān)重要。然而，在慢性HBV感染的個體中，CTLs要么數(shù)量不足，要么陷入耗竭狀態(tài)，無法有效清除病毒。這種耗竭被認為是由持續(xù)的抗原刺激和抑制性細胞因子（如白介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β））的產(chǎn)生引起的。
干細胞記憶T細胞（TSCMs）是最近識別出的一種記憶T細胞亞群，它們具有獨特的特性，使其與其他記憶T細胞亞群區(qū)分開來。TSCMs來源于經(jīng)歷了有限抗原刺激和分裂的天真T細胞。它們表達高水平的干細胞標志物CD95和CD122，并且具有長壽命和自我更新的能力。此外，TSCMs具有優(yōu)越的增殖潛力，并且在再次暴露于抗原時能夠分化成效應(yīng)T細胞。這些特性表明，TSCMs可能在維持長期免疫記憶和防止再次感染方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。
盡管TSCMs在HBV免疫反應(yīng)中可能具有重要意義，但在慢性HBV感染的背景下，它們的起源和傳播仍然不完全清楚。因此，有必要進一步研究TSCMs在慢性HBV感染中的作用及其作為治療靶點的潛力。
《FEBS Letters》上的一項新研究表明，增強免疫細胞干細胞記憶T細胞(TSCMs)的作用的治療可能是對抗HBV的一種有前途的策略。
在這項研究中，旨在識別慢性HBV感染患者中的TSCMs，并評估它們在具有人類肝細胞移植的小鼠模型中的效力。假設(shè)慢性感染個體中存在針對HBV抗原的TSCMs，并且它們被引入適當?shù)男∈竽Ｐ蛯⒁l(fā)強烈的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致感染的肝細胞被清除。
為了實現(xiàn)這一目標，首先使用流式細胞術(shù)和免疫表型技術(shù)識別了慢性HBV感染患者中的TSCMs。發(fā)現(xiàn)所有受檢對象中都能識別出TSCMs，這表明它們在慢性HBV感染中的存在。這一發(fā)現(xiàn)具有重要意義，因為它表明盡管效應(yīng)T細胞耗竭，TSCMs可能在對HBV的免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。
接下來，將TSCMs引入具有人類肝細胞移植的小鼠模型中，特別是TK-NOG小鼠。這些小鼠免疫功能不全，能夠接受人類細胞的移植，能夠在體內(nèi)研究人類免疫細胞與人類肝細胞之間的相互作用。通過將TSCMs引入這些小鼠，旨在在受控的實驗環(huán)境中重現(xiàn)HBV的免疫反應(yīng)。
在將TSCMs引入HBV小鼠模型后，觀察到了嚴重的壞死性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致人類肝細胞的消除。這一發(fā)現(xiàn)表明，TSCMs能夠引發(fā)針對感染肝細胞的強烈免疫反應(yīng)，可能在治療慢性HBV感染方面具有治療潛力。小鼠模型中人類肝細胞的消除可能是由于TSCMs在識別HBV抗原后的激活和擴增。一旦激活，TSCMs可以增殖并分化成能夠殺死感染細胞的效應(yīng)T細胞。在這種情況下，人類肝細胞的消除是一個理想的結(jié)果，因為它代表了HBV感染細胞的消除，這是抗病毒治療的最終目標。
然而，值得注意的是，小鼠模型中觀察到的壞死性炎癥反應(yīng)也可能有潛在的缺點。過度的炎癥會導(dǎo)致肝臟損害，并可能加劇現(xiàn)有的肝病。因此，在開發(fā)任何涉及TSCMs的潛在治療策略時，仔細平衡免疫反應(yīng)將至關(guān)重要，以實現(xiàn)有效清除感染細胞的同時最小化對健康組織的附帶損害。
這項研究為TSCMs在慢性HBV感染中的作用及其作為治療靶點的潛力提供了重要的見解。在慢性HBV感染患者中識別出TSCMs，并證明了它們在小鼠模型中引發(fā)強烈免疫反應(yīng)并導(dǎo)致感染肝細胞消除的能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，TSCMs可能成為治療HBV感染的有價值的工具。未來的研究將集中在優(yōu)化TSCMs在治療策略中的使用，并探索它們與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用的潛力，以實現(xiàn)HBV的完全根除。
“我們的肝炎模型可能揭示TSCMs如何分化為細胞毒性T細胞，并揭示分化T細胞的命運。這些信息可以極大地推進未來基于T細胞療法的研究，”日本廣島大學(xué)的通訊作者Hiromi Abe-Chayama博士說。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4） | 
