自然殺傷(NK)細胞是抵御病毒感染的關鍵第一道防線。一些罕見突變可導致人類NK細胞數量和功能下降，并增加對病毒感染的易感性。然而，我們對控制成熟人類NK細胞功能的特定轉錄因子的理解仍不足夠。加州大學洛杉磯分校領導的一項新研究表明，調節(jié)自然殺傷細胞(NK細胞)功能的蛋白質突變是一些罕見遺傳疾病患者免疫缺陷的根源，這些疾病的特征包括認知和發(fā)育遲緩、癲癇等。該研究結果發(fā)表在4月8日的《Nature Immunology》雜志上，這是首次確認這些罕見病患者有免疫缺陷，并指出油酸補充脂質是一種潛在的治療方法。
作者使用非病毒CRISPR-Cas9敲除篩選，靶向編碼人類NK細胞發(fā)育過程中差異表達的31個轉錄因子的基因。經過篩選確定了肌細胞增強因子2C (MEF2C)是人類NK細胞功能的主要調節(jié)因子。MEF2C單倍體不足的患者和小鼠表現出NK細胞發(fā)育和效應功能缺陷，對病毒感染的易感性增加。從機制上講，MEF2C是通過調節(jié)甾醇調節(jié)元件結合蛋白(SREBP)途徑介導的白介素(IL) 2-和IL-15介導的脂質含量增加所必需的。MEF2C基因的缺失或突變破壞了NK細胞吸收脂類化合物的能力，這些脂類化合物有助于促進包括殺死腫瘤細胞和產生炎癥分子等關鍵功能?；加泻币姷纳窠浵到y(tǒng)綜合癥(MCHS)的人在這種基因上有突變，他們特別容易受到病毒感染。補充油酸可恢復MEF2C缺陷和MEF2C單倍體不足患者體內NK細胞的細胞毒功能和保護活性。研究證實了MEF2C通過調節(jié)SREBP介導的脂質代謝，是NK細胞抗病毒免疫的關鍵協調因子。
加州大學洛杉磯分校的第一作者Joey Li說:“人類NK細胞缺陷很少見，但會導致病毒感染的脆弱性急劇增加。”“在臨床上，我們仍然不知道很多基因在突變時可能導致NK細胞缺乏。我們的研究發(fā)現NK細胞缺陷與MEF2C單倍功能不全綜合征相關，這可能解釋了這些患者頻繁感染的原因。了解到這些患者的免疫系統(tǒng)可能受損，可以改善我們對他們的護理。”這些發(fā)現對免疫和細胞治療也有更廣泛的意義。“利用脂質代謝來設計更好的NK細胞療法可能在癌癥免疫治療領域有希望，因為之前的研究發(fā)現腫瘤浸潤性免疫細胞會代謝受損，”“在NK細胞免疫缺陷領域，我們注意到一種趨勢，即多種神經發(fā)育障礙似乎伴隨著NK細胞缺陷。”需要更多的研究來鞏固NK細胞功能與神經發(fā)育障礙之間的聯系。
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