讀完這篇文章不到20分鐘，你的大腦就會開始存儲你剛剛讀到的信息，這是神經活動的協調爆發(fā)。支撐這一過程的是一種被稱為樹突翻譯（dendritic translation）的現象，它涉及樹突內局部蛋白質生產的增加，樹突是一種從神經元細胞體中伸出的刺狀分支，在突觸上接收來自其他神經元的信號，是記憶的關鍵過程，其功能障礙與智力障礙有關。
海馬體是大腦中一個對學習至關重要的區(qū)域，記憶形成以海馬體為中心，在這個過程中海馬體神經元樹突局部合成了新的蛋白質。但哪些mRNA參與樹突翻譯中“由活動誘導的變化（activity-induced changes in dendritic translation）”以及它們如何被調節(jié)尚不清楚。mRNA在神經樹突中的定位很可能在神經元穩(wěn)態(tài)和突觸可塑性中起著關鍵作用，而樹突翻譯中“依賴于活動誘導的變化”是驅動突觸可塑性、學習和記憶所必需的。而神經科學的一個目標是了解樹突RNA的定位如何導致了依賴于蛋白質合成的突觸可塑性。這使得樹突翻譯的內部工作成為“理解記憶形成的圣杯（夢寐以求）”。
為了監(jiān)測去極化如何影響局部樹突的生物學變化，洛克菲勒大學的Robert B. Darnell團隊采用了樹突靶向接近標記方法，配合交聯免疫沉淀、核糖體分析和質譜分析，發(fā)現了記憶形成過程中一整套以前未知的因素，部分揭示了樹突中蛋白質合成如何促進學習和記憶的機制。這一發(fā)現也可能對諸如脆性X染色體綜合征一類的智力殘疾有啟示。文章發(fā)表在新一期的《Nature Neuroscience》。
研究要點
為了更好地了解樹突的變化在學習中所起的作用，他們開發(fā)了一個能夠識別驅動樹突翻譯的特定調節(jié)機制的新平臺——利用和擴展TurboID平臺，使其與RNA測序、CLIP、翻譯和蛋白質分析協同工作。該平臺允許研究小組在神經元激活前、激活期間和激活后幾分鐘追蹤樹突的活動，捕捉細胞中蛋白質合成的關鍵時刻，更重要的是，捕捉到記憶形成的關鍵階段。作者用這個平臺監(jiān)測了去極化處理的神經元突觸mRNA，翻譯和蛋白質水平“依賴于活動誘導而發(fā)生的變化"，揭示了一種新的翻譯控制機制，其中去極化導致鈣內流，eIF4G2磷酸化并與靶轉錄物重新結合，并增加這些轉錄物5 'UTR中的uORF翻譯，從而增強下游蛋白質合成。
研究發(fā)現，使用KCl或谷氨酸激動劑DHPG去極化處理神經元，會導致樹突中蛋白表達的快速重編程。對于一部分已經預先定位的mRNAs，其5 ' UTR中包含必要的信息，去極化以活動依賴的方式誘導uORF翻譯和非典型翻譯啟動因子eIF4G2的磷酸化和募集，這些信息共同上調下游核糖體結合和CDS翻譯，從而促進參與參與長期增強、細胞信號傳導和能量代謝的蛋白。
研究還發(fā)現，UPF2通過降解樹突靶向的mRNAs來調節(jié)突觸可塑性和認知功能，而Wnt5a通過eIF2α HRI激酶促進海馬突觸后發(fā)育和GluN2B誘導的表達。這些研究結果揭示了樹突mRNA中存在活動依賴性uORF: eif4g2介導的翻譯調控機制。神經元活動通過eIF4G2:uORF結合能夠快速重塑樹突翻譯，但翻譯后的uORF是否編碼功能性微肽，以及下游蛋白質的從頭翻譯如何影響神經元生理，這些都有待確定。這種調節(jié)有助于在鈣流入期間維持神經元的完整性和樹突功能，從而深入了解蛋白質合成依賴的突觸可塑性機制的特化性質。
總的來說，本研究提供了一個全新的視角，以了解神經元活動如何重塑樹突蛋白質組，這一發(fā)現為理解依賴蛋白質合成的突觸可塑性的機制、神經元活動塑造樹突蛋白質組的性質和機制提供了前所未有的視角。
作者的話
醫(yī)生兼科學家Darnell在治療免疫系統(tǒng)攻擊海馬體的病人時，直接觀察到樹突翻譯的重要性。他說:“我會和病人聊上30分鐘，然后離開房間，再走回去，他們就好像從來沒見過我一樣。”“從那時起，我開始關注為什么海馬體的神經元有自己的調節(jié)RNA代謝的系統(tǒng)——一個身體中沒有其他細胞使用的系統(tǒng)。”
事實證明，這個系統(tǒng)是我們的大腦如何形成記憶和學習新信息的核心，并成為Darnell實驗室的一個重點，最終導致他的團隊在2003年開發(fā)了CLIP，一種允許研究人員研究結合和影響RNA的蛋白質的方法。但局限性依然存在。“關于神經元如何對樹突上的刺激作出反應的許多細節(jié)仍然不清楚，”“我們需要這些信息，因為這在確定神經元如何運作以及神經疾病中哪里經常出錯方面起著重要作用。”“長期以來，技術限制阻礙了對參與記憶形成的突觸活動的全面調查，”Ezgi Hacisuleyman是Darnell實驗室的學生，也是文章的主要作者，“我們的新技術可以以極高的分辨率來觀察體外神經元，這些神經元與我們在大腦中看到的非常相似。”“這個工作定義了一個全新的生化途徑，它符合、補充并極大地擴展了我們對記憶和學習的已知知識。”
“我們從來不知道這些微肽甚至可能存在，”Darnell說。“這打開了一個新的研究領域，我們可以問這些肽可能在做什么，以及它們如何在記憶形成中發(fā)揮作用。”這是一個巨大的發(fā)現，即使沒有數百條途徑，也有幾十條途徑可以實現這一目標。”
研究人員注意到，FMRP的蛋白質因其在樹突中大量結合mRNA而引人注目。FMRP的蛋白質是大腦發(fā)育和功能的關鍵，而對FMRP產生不利影響的基因突變會導致脆性X綜合征，這是智力殘疾最常見的遺傳原因之一。Darnell說:“我們的發(fā)現與FMRP的分子生物學非常吻合，也為未來深入了解脆性X染色體的問題打開了大門。”除了這篇論文的直接發(fā)現之外，樹突- TurboID平臺也可以用于檢查大腦其他區(qū)域的蛋白質合成，并將這些發(fā)現應用于不同的疾病。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4） | 
