一項新的研究揭示了靶向特定免疫細(xì)胞表面受體PD-1如何通過限制其活性來提高癌癥治療的有效性。此外，這些見解為自身免疫性疾病(免疫系統(tǒng)錯誤地靶向身體的疾病)的新興治療方法提供了支持。通過激活而不是抑制PD-1，這些策略可以潛在地阻止過度活躍的免疫反應(yīng)。
這項研究由紐約大學(xué)朗格尼健康中心珀爾馬特癌癥中心和牛津大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)，最近發(fā)表在《Science Immunology》雜志上。
研究結(jié)果圍繞人體的免疫系統(tǒng)展開，免疫系統(tǒng)會攻擊病毒感染的細(xì)胞和癌細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞。為了使正常細(xì)胞免受免疫攻擊，該系統(tǒng)使用“檢查點”，即免疫細(xì)胞(包括T細(xì)胞)表面的傳感器，當(dāng)它們接收到正確的信號時，可以關(guān)閉或抑制它們的激活。免疫系統(tǒng)將腫瘤識別為異常，但癌細(xì)胞可以劫持檢查點來關(guān)閉免疫反應(yīng)。
其中最重要的檢查點是一種叫做程序性細(xì)胞死亡受體1 (PD-1)的蛋白質(zhì)，它被一種叫做檢查點抑制劑的相對較新的藥物關(guān)閉，使腫瘤再次“可見”免疫攻擊。該研究的作者說，這類藥物至少對三分之一的各種癌癥患者有一定的療效，但該領(lǐng)域正在迫切尋求改善其療效和范圍的方法。
PD-1在自身免疫性疾病中的作用和二聚體的發(fā)現(xiàn)
與此同時，PD-1信號在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和1型糖尿病等自身免疫性疾病中被減慢，因此不受控制的免疫細(xì)胞的行為會產(chǎn)生炎癥，損害組織。刺激PD-1的激動劑現(xiàn)在在臨床試驗中顯示出希望。
許多免疫檢查點是T細(xì)胞表面的受體，它們的作用是將來自細(xì)胞外部的對接信息翻譯到細(xì)胞內(nèi)受體的信號部分。連接PD-1細(xì)胞外部分和細(xì)胞內(nèi)部分的是跨膜段。許多免疫受體成對發(fā)揮作用，稱為二聚體，但迄今為止，PD-1一直被認(rèn)為是單獨發(fā)揮作用，而不是以二聚體的形式發(fā)揮作用。
研究結(jié)果表明，PD-1通過其跨膜段的相互作用形成二聚體。研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)與其他免疫受體形成鮮明對比，后者通常通過細(xì)胞外的受體部分形成二聚體。
進(jìn)一步的小鼠免疫細(xì)胞測試表明，鼓勵PD-1形成二聚體，特別是在跨膜區(qū)域，而不是在其外部或內(nèi)部區(qū)域，增加了其抑制T細(xì)胞活性的能力，而減少跨膜二聚體則降低了PD-1抑制免疫細(xì)胞活性的能力。
“我們的研究表明，PD-1受體作為二聚體的最佳功能是由T細(xì)胞表面跨膜區(qū)域內(nèi)的相互作用驅(qū)動的，這與PD-1是單體的學(xué)說相反，”該研究的首席研究員、內(nèi)科醫(yī)生兼科學(xué)家Elliot Philips博士說，他是紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院和珀爾馬特癌癥中心的內(nèi)科住院醫(yī)生。
免疫療法和自身免疫性疾病治療的意義
“我們的研究結(jié)果為PD-1免疫細(xì)胞蛋白的分子工作提供了新的見解，PD-1免疫細(xì)胞蛋白已被證明對當(dāng)前一代抗癌免疫療法的發(fā)展至關(guān)重要，并且在設(shè)計和開發(fā)下一代自身免疫性疾病免疫療法中至關(guān)重要，”研究共同高級研究員和癌癥免疫學(xué)家Jun Wang博士說。Wang博士是紐約大學(xué)格羅斯曼和珀爾馬特病理學(xué)系的助理教授。
“我們的目標(biāo)是利用我們對PD-1功能的新知識來確定削弱其二聚化或配對是否有助于使抗癌免疫療法更有效，同樣重要的是，看看加強(qiáng)其二聚化是否有助于設(shè)計激動劑藥物，使過度活躍的T細(xì)胞平靜下來，抑制自身免疫性疾病中的炎癥。”該研究的共同高級研究員、結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Xiang-Peng Kong博士說:“目前，研究工作集中在加強(qiáng)PD-1與其配體或信號分子的相互作用上，這些分子參與抑制T細(xì)胞的作用。
“我們的新研究表明，設(shè)計更好的藥物的努力應(yīng)該集中在增加或減少PD-1的二聚化來操縱T細(xì)胞功能，”Kong說。
該研究的其他發(fā)現(xiàn)之一是，跨膜段氨基酸結(jié)構(gòu)的單一變化可以增強(qiáng)或減弱PD-1在免疫反應(yīng)中的抑制功能。該團(tuán)隊計劃進(jìn)一步研究PD-1抑制劑和激動劑，看看他們是否可以定制他們所說的更有效的“合理設(shè)計”治療癌癥和自身免疫性疾病的方法。
參考文獻(xiàn):“Transmembrane domain–driven PD-1 dimers mediate T cell inhibition” by Elliot A. Philips, Jia Liu, Audun Kvalvaag, Alexander M. Mørch, Anna S. Tocheva, Charles Ng, Hong Liang, Ian M. Ahearn, Ruimin Pan, Christina C. Luo, Alexander Leithner, Zhihua Qin, Yong Zhou, Antonio Garcia-España, Adam Mor, Dan R. Littman, Michael L. Dustin, Jun Wang and Xiang-Peng Kong, 8 March 2024, Science Immunology.
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4） | 
