衰老對免疫系統(tǒng)的影響
免疫系統(tǒng)老化的特點(diǎn)包括淋巴細(xì)胞生成的減少以及適應(yīng)性免疫減少、炎癥增加、以及由于自我更新的造血干細(xì)胞的改變而引起的髓系疾病。自我更新造血干細(xì)胞 (HSC) 群體中與年齡相關(guān)的變化，是這些現(xiàn)象的基礎(chǔ)。在青年時期，平衡輸出淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞的造血干細(xì)胞(bal- HSC)比偏倚輸出髓系細(xì)胞的造血干細(xì)胞(my-HSC)占優(yōu)勢，能促進(jìn)啟動適應(yīng)性免疫反應(yīng)所需的淋巴細(xì)胞生成，同時限制促進(jìn)炎癥的髓系細(xì)胞的產(chǎn)生。衰老與 my-HSC 比例增加相關(guān)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞生成減少和髓系細(xì)胞增加。
斯坦福大學(xué)的研究人員通過研究證明，消除老年小鼠中的 my-HSC 來逆轉(zhuǎn)衰老表型是可能的。在老年小鼠中，抗體介導(dǎo)的 my-HSC 消耗可以讓老年小鼠恢復(fù)更年輕的免疫系統(tǒng)的特征——包括增加常見淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞、初始T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞，同時減少與年齡相關(guān)的免疫衰退標(biāo)志物。老年小鼠 my-HSC 的消耗可改善對病毒感染的初級和次級適應(yīng)性免疫反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于理解和干預(yù)由于 my-HSC比例增加后而加劇或引起的疾病。
關(guān)于研究
研究人員探究了用抗體來減少髓系造血干細(xì)胞，是否可以限制髓系細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥和恢復(fù)淋巴生成來治愈與年齡相關(guān)的免疫衰退。為此，他們評估了減少的造血干細(xì)胞對造血系統(tǒng)、免疫表型和對偶發(fā)感染的功能反應(yīng)的影響。
研究人員開發(fā)和驗證了幾個細(xì)胞表面抗原分子，以確定這種“減少髓系造血干細(xì)胞療法”的潛在靶點(diǎn)，使用抗體和流式細(xì)胞術(shù)檢測my-HSC和balanced-HSC的水平。他們分別研究了一些my-HSC抗原——包括neogenin 1 (NEO1)， CD62p和CD150，以確定它們在降低my-HSC水平中的作用。然后針對每個靶標(biāo)開發(fā)單獨(dú)的抗體調(diào)節(jié)my-HSC療法，重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞清除的調(diào)節(jié)因素如抗吞噬信號、抗體亞型和抗體密度。為了確定CD150靶向的作用，他們評估了CD150靶向抗體在體內(nèi)減少my-HSC的能力。為了靶向CD62p或NEO1，將山羊抗小鼠NEO1抗血清與抗CD47和抗KIT抗體混合。對從11月齡小鼠中提取的純總HSC進(jìn)行基因表達(dá)分析，以確認(rèn)在my-HSC消除后HSC組成的改變。使用純造血干細(xì)胞的移植試驗，以比較受體小鼠的髓系和淋巴系潛能?？贵w處理后，測定小鼠骨髓中髓細(xì)胞祖細(xì)胞和普通淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞(CLPs)的含量。分別在一周后進(jìn)行分析以評估急性影響，以及在8周和16周后進(jìn)行分析以確定長期影響。這種治療對非自我更新祖細(xì)胞的影響也在8周后進(jìn)行了評估。
使用典型標(biāo)記或基于聚類的分析來分析T細(xì)胞亞群。通過使用小鼠Friend逆轉(zhuǎn)錄病毒(FV)模型分析小鼠對減毒活病毒的免疫反應(yīng)以及隨后致病性病毒感染的攻擊，以研究“在老齡小鼠中耗竭my-HSC”對促炎介質(zhì)和感染功能免疫的影響。
研究結(jié)果
在老年小鼠中，抗體介導(dǎo)的my-HSC減少恢復(fù)了年輕時的免疫系統(tǒng)特征，如CLPs、初始T細(xì)胞和B細(xì)胞的增加，同時降低了與衰老相關(guān)的免疫衰退指標(biāo)。在老年小鼠中，my-HSC的耗竭也提高了老年小鼠對病毒感染的原發(fā)性和繼發(fā)性適應(yīng)性免疫反應(yīng)。研究人員鑒別了12個在衰老HSC和my-HSC中顯著表達(dá)的編碼細(xì)胞表面蛋白的潛在基因。CD150、CD4、CD6、CD62p20和NEO1被鑒定為my-HSC的標(biāo)記物。CD41和NEO1抗體增強(qiáng)了my-HSC染色的頻率，表明髓系偏倚。靶向CD62p導(dǎo)致最高的my-HSC富集。
my- HSC上最豐富的蛋白分子是NEO1、CD41和CD62p。流式細(xì)胞術(shù)分析沒有發(fā)現(xiàn)任何表面蛋白在亞群中強(qiáng)烈表達(dá)，除了CD41，它在巨核細(xì)胞祖細(xì)胞中高度表達(dá)。抗CD150抗體能顯著降低小鼠髓系造血干細(xì)胞，從而增加初始T細(xì)胞和成熟B細(xì)胞水平。在老年小鼠中，耗竭表型(PD1+ CD62L-)的CD4+ T淋巴細(xì)胞比非耗竭表型(PD1- CD62L+)的生長更多?？贵w處理減少了CD4+ PD1+ CD62L-細(xì)胞?？贵w處理降低了促炎蛋白的水平，包括白細(xì)胞介素-1α (IL-1α)和C‐X‐C基序趨化因子配體5 (CXCL5)，這些蛋白在老年動物中較高。在接種疫苗后，myHSC耗竭的老齡小鼠在脾臟中表現(xiàn)出更高的病毒特異性CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)，從而表明對減毒活病毒感染有更好的初始反應(yīng)。
結(jié)論
在衰老過程中，my-HSC水平升高可能導(dǎo)致適應(yīng)性免疫不足和炎癥反應(yīng)。因此，消耗my- HSC可能通過增強(qiáng)新T細(xì)胞和B細(xì)胞的合成而減少炎性髓細(xì)胞的產(chǎn)生來改善免疫反應(yīng)。在目前的研究中，老年小鼠的my-HSC耗竭使bal- HSC恢復(fù)了年輕時的免疫特性，如淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞和初始細(xì)胞增強(qiáng)，淋巴細(xì)胞功能障礙或衰竭指標(biāo)減少和炎癥介質(zhì)減少。進(jìn)一步的研究可以改進(jìn)調(diào)節(jié)技術(shù)，并檢查其對分化細(xì)胞——如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的影響。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4） | 
