T細胞通常被稱為“刺客”或“殺手”，因為它們可以精心策劃并執(zhí)行追捕體內(nèi)細菌、病毒和癌細胞的任務(wù)。盡管T細胞可能很強大，但最近的研究表明，一旦T細胞滲透到實體腫瘤的環(huán)境中，它們就會失去對抗癌癥所需的能量。
由Jessica Thaxton博士和UNC Lineberger綜合癌癥中心癌細胞生物學(xué)項目的共同負責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組，旨在了解為什么T細胞不能在腫瘤中維持能量。利用他們在腫瘤免疫和代謝方面的專業(yè)知識，由公共衛(wèi)生碩士凱蒂·赫斯特和四年級研究生埃莉·亨特領(lǐng)導(dǎo)的Thaxton實驗室發(fā)現(xiàn)，一種名為乙酰輔酶a羧化酶(ACC)的代謝酶會導(dǎo)致T細胞儲存脂肪，而不是燃燒脂肪來獲取能量。
Thaxton說:“我們的發(fā)現(xiàn)填補了關(guān)于為什么實體腫瘤中的T細胞不能適當?shù)禺a(chǎn)生能量的長期知識空白。”“我們在小鼠癌癥模型中抑制了ACC的表達，我們觀察到T細胞在實體腫瘤中能夠更好地持續(xù)存在。”
發(fā)表在《細胞代謝》雜志上的新發(fā)現(xiàn)和免疫治療策略可用于使多種類型的t細胞療法對患者更有效，可能包括檢查點和嵌合抗原受體(CAR) t細胞療法。
在癌癥免疫治療領(lǐng)域，人們早就知道，當T細胞在實體腫瘤內(nèi)時，它們不能產(chǎn)生稱為三磷酸腺苷或ATP的細胞能量。
2019年，Thaxton的實驗室研究了一種具有最佳抗腫瘤功能的T細胞。在《癌癥免疫學(xué)研究》上發(fā)表的一篇文章中，Hurst和Thaxton使用蛋白質(zhì)組學(xué)篩選來鑒定與這些T細胞的最佳抗腫瘤代謝相關(guān)的酶。通過這個篩選，兩人發(fā)現(xiàn)ACC的表達可能會限制腫瘤中T細胞制造ATP的能力。ACC是參與許多代謝途徑的關(guān)鍵分子，它阻止細胞分解脂肪，并將其作為線粒體能量的燃料。
Thaxton說:“乙酰輔酶a羧化酶可以在儲存脂質(zhì)和分解脂質(zhì)并將其輸入檸檬酸循環(huán)中以獲取能量之間保持平衡。”“如果ACC被打開，細胞通常會儲存脂質(zhì)。如果ACC‘關(guān)閉’，細胞傾向于使用線粒體中的脂質(zhì)來制造ATP。”
利用Hunt在共聚焦成像方面的專業(yè)知識，研究小組能夠觀察到從多種類型的癌癥中分離出來的T細胞中的脂質(zhì)儲存。這一觀察結(jié)果以及其他實驗證實了該團隊的假設(shè)，即T細胞儲存而不是分解脂質(zhì)。
然后，Thaxton的團隊使用CRISPR cas9介導(dǎo)的基因刪除來觀察如果他們從圖片中“刪除”ACC會發(fā)生什么。T細胞中的脂質(zhì)儲存量迅速減少，研究小組能夠看到脂肪轉(zhuǎn)移到線粒體中用于產(chǎn)生能量。
Thaxton現(xiàn)在假設(shè)，T細胞可能需要脂質(zhì)的“微妙平衡”來維持實體瘤，其中一定數(shù)量的脂質(zhì)用于癌細胞的暗殺，而低水平的脂肪被儲存在體內(nèi)。
這一最新發(fā)現(xiàn)可能有助于增強嵌合抗原受體(CAR) t細胞療法。這項尖端技術(shù)將T細胞從癌癥患者體內(nèi)取出，在實驗室中對其進行修飾以獵殺腫瘤細胞，然后重新注入T細胞以對抗患者的癌癥。Thaxton實驗室的初步數(shù)據(jù)表明，即使是人造的T細胞也含有過量的脂質(zhì)儲存。
該實驗室正開始研究患者樣本，了解研究人員如何可能直接在患者腫瘤中翻轉(zhuǎn)ACC代謝開關(guān)，從而不需要取出細胞并將其重新注入體內(nèi)。但研究人員必須首先確定這將如何影響體內(nèi)其他免疫細胞群，如巨噬細胞。
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