治療性癌癥疫苗是一種正在開(kāi)發(fā)的免疫療法，它不僅可以摧毀患者體內(nèi)的癌細(xì)胞，還可以防止癌癥復(fù)發(fā)和擴(kuò)散。多種治療性癌癥疫苗正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，但盡管它們很有前景，臨床腫瘤學(xué)家還沒(méi)有常規(guī)地使用它們來(lái)治療患者。
治療性癌癥疫苗的核心成分是抗原，它是腫瘤細(xì)胞優(yōu)先產(chǎn)生或新產(chǎn)生的(新抗原)，使患者的免疫系統(tǒng)能夠搜索并摧毀癌細(xì)胞。在大多數(shù)情況下，這些抗原不能單獨(dú)起作用，需要佐劑分子的幫助，佐劑分子會(huì)觸發(fā)免疫細(xì)胞中被稱為抗原呈遞細(xì)胞(APCs)的一般警報(bào)信號(hào)。APCs內(nèi)化抗原和佐劑分子，并將抗原呈遞給不同類型的T細(xì)胞。然后，這些T細(xì)胞立即對(duì)腫瘤發(fā)起攻擊，或者為將來(lái)的防御保留對(duì)腫瘤更持久的記憶。
癌癥疫苗的有效性取決于佐劑在APCs中發(fā)出的“警報(bào)”的水平和持續(xù)時(shí)間。此前，研究人員發(fā)現(xiàn)，使用DNA折紙等納米結(jié)構(gòu)同時(shí)將佐劑和抗原分子傳遞給APC可以增加APC的激活。然而，這些方法都沒(méi)有系統(tǒng)地研究佐劑分子的數(shù)量和納米級(jí)排列如何影響下游腫瘤定向免疫。
現(xiàn)在，哈佛大學(xué)Wyss研究所、丹娜-法伯癌癥研究所(DFCI)、哈佛醫(yī)學(xué)院(HMS)和韓國(guó)科學(xué)技術(shù)研究所(KIST)的一個(gè)研究小組創(chuàng)造了一個(gè)名為DoriVac的DNA折紙平臺(tái)，其核心組件是一個(gè)自組裝的方形塊狀納米結(jié)構(gòu)。在方形塊的一面，可以以高度可調(diào)的納米精度模式附著一定數(shù)量的佐劑分子，而另一面可以結(jié)合腫瘤抗原。研究發(fā)現(xiàn)，一種被稱為CpG的佐劑分子彼此間隔正好3.5納米，導(dǎo)致APCs最有益的刺激，誘導(dǎo)高度理想的T細(xì)胞，包括那些殺死癌細(xì)胞的T細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)，那些引起有益炎癥的T細(xì)胞(Th-1極化T細(xì)胞)，以及那些提供腫瘤長(zhǎng)期免疫記憶的T細(xì)胞(記憶T細(xì)胞)。DoriVac疫苗使荷瘤小鼠能夠更好地控制腫瘤的生長(zhǎng)，并且比對(duì)照組小鼠存活的時(shí)間明顯更長(zhǎng)。重要的是，DoriVac的效果還與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同作用，這是一種非常成功的免疫療法，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Nanotechnology》雜志上。
“DoriVac的DNA折紙疫苗技術(shù)融合了我們多年來(lái)開(kāi)發(fā)的不同納米技術(shù)能力，以及對(duì)癌癥抑制免疫過(guò)程的不斷深入的了解，”Wyss核心教員William Shih博士說(shuō)，他與第一作者Yang (Claire) Zeng醫(yī)學(xué)博士一起領(lǐng)導(dǎo)了Wyss研究所的團(tuán)隊(duì)。“我們?cè)O(shè)想，在未來(lái)，在不同類型腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)的抗原可以快速加載到預(yù)制的、含有佐劑的DNA折紙上，從而實(shí)現(xiàn)高效的個(gè)性化癌癥疫苗，可以與fda批準(zhǔn)的檢查點(diǎn)抑制劑在聯(lián)合治療中配對(duì)。”
Shih也是HMS和DFCI癌癥生物學(xué)系的教授，和其他一些作者一樣，他也是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的基于Wyss的跨機(jī)構(gòu)“改善免疫治療的免疫工程”(i3)中心的成員。
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CpG佐劑是一種合成的DNA鏈，由重復(fù)的CpG核苷酸基序組成，模仿免疫細(xì)胞入侵細(xì)菌和病毒病原體的遺傳物質(zhì)。就像它的天然對(duì)應(yīng)物一樣，CpG佐劑與免疫細(xì)胞中稱為TLR9的“危險(xiǎn)受體”結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥(先天)免疫反應(yīng)，與抗原誘導(dǎo)的(適應(yīng)性)免疫反應(yīng)協(xié)同工作。
“我們從之前的工作中知道，為了引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，TLR9受體需要二聚化并聚集成與多個(gè)CpG分子結(jié)合的多聚體復(fù)合物。結(jié)構(gòu)分析揭示的有效TLR9組裝中CpG結(jié)合域之間的納米級(jí)距離正好落在我們假設(shè)的范圍內(nèi)，我們可以用DNA折紙結(jié)構(gòu)反映精確間隔的CpG分子，”Zeng解釋說(shuō)，他在研究時(shí)是醫(yī)學(xué)講師，現(xiàn)在是DFCI和哈佛醫(yī)學(xué)院(HMS)的高級(jí)科學(xué)家。除了Shih之外，曾還受到了KIST首席研究員Ju Hee Ryu博士和Wyss創(chuàng)始核心教師David Mooney博士的指導(dǎo)，David Mooney博士也是哈佛大學(xué)John a . Paulson工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院(SEAS)的教授，也是i3中心的首席研究員之一。
Zeng和他的團(tuán)隊(duì)制作了多利瓦疫苗，其中不同數(shù)量的CpG鏈在正方形塊的一面以2.5、3.5、5或7納米的間隔排列，模型抗原附著在另一面。他們使用一種化學(xué)修飾方法來(lái)保護(hù)它們的結(jié)構(gòu)不被體內(nèi)降解，這種方法是Shih的團(tuán)隊(duì)早些時(shí)候開(kāi)發(fā)的。當(dāng)被不同類型的APCs(包括協(xié)調(diào)腫瘤定向T細(xì)胞反應(yīng)的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC))內(nèi)化時(shí)，與由游離抗原分子組成的對(duì)照相比，DoriVac疫苗提高了抗原的攝取。3.5納米的CpG間距在APCs中產(chǎn)生最強(qiáng)和最有益的應(yīng)答，并且顯著優(yōu)于僅含有游離CpG分子的對(duì)照疫苗。Zeng說(shuō):“我們很興奮地發(fā)現(xiàn)，DoriVac疫苗優(yōu)先誘導(dǎo)了一種支持抗腫瘤免疫的免疫激活狀態(tài)，這是研究人員通常希望在一種好的疫苗中看到的。”
除了間隔外，DoriVac疫苗中CpG分子的數(shù)量也很重要。該團(tuán)隊(duì)測(cè)試了含有12至63個(gè)最佳間隔CpG分子的疫苗，發(fā)現(xiàn)18個(gè)CpG分子提供了最佳的APC激活。這意味著他們的方法也可以幫助限制CpG分子的劑量，從而最大限度地減少佐劑常見(jiàn)的毒副作用。
在(腫瘤)翻譯中獲得
重要的是，這些體外趨勢(shì)轉(zhuǎn)化為體內(nèi)小鼠腫瘤模型。當(dāng)在小鼠皮膚下預(yù)防性注射時(shí)，DoriVac疫苗在最近的淋巴結(jié)中積累，在那里它們刺激樹(shù)突細(xì)胞。一種含有黑色素瘤抗原的疫苗阻止了隨后注射的侵襲性黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在實(shí)驗(yàn)的第42天，所有的對(duì)照組動(dòng)物都死于癌癥，而DoriVac保護(hù)的動(dòng)物都還活著。DoriVac疫苗還抑制了已經(jīng)形成黑色素瘤的小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，18個(gè)CpG分子的3.5納米間距再次對(duì)DC和T細(xì)胞產(chǎn)生了最大的影響，并且對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用最強(qiáng)。
接下來(lái)，研究小組詢問(wèn)DoriVac疫苗是否也可以增強(qiáng)黑色素瘤腫瘤中出現(xiàn)的小“新抗原”產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。新抗原是理想的靶標(biāo)，因?yàn)樗鼈兺耆赡[瘤細(xì)胞產(chǎn)生。然而，它們本身往往不具有很強(qiáng)的免疫原性，這使得高效佐劑成為新抗原疫苗的重要組成部分。由四種新抗原定制的DoriVac疫苗使研究人員能夠顯著抑制產(chǎn)生新抗原的小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。
最后，研究人員詢問(wèn)DoriVac是否可以與免疫檢查點(diǎn)療法協(xié)同作用，免疫檢查點(diǎn)療法可以重新激活腫瘤中沉默的T細(xì)胞。在老鼠身上，這兩種治療方法結(jié)合起來(lái)導(dǎo)致黑色素瘤腫瘤完全消退，并在四個(gè)月后再次暴露于相同的腫瘤細(xì)胞時(shí)阻止它們重新生長(zhǎng)。這些動(dòng)物已經(jīng)建立起了對(duì)腫瘤的免疫記憶。該團(tuán)隊(duì)在小鼠淋巴瘤模型中獲得了類似的疫苗接種效率。“我們認(rèn)為，DoriVac在確定佐劑遞送的最佳位點(diǎn)以及增強(qiáng)偶聯(lián)抗原的遞送和效果方面的價(jià)值，可以為開(kāi)發(fā)更有效的臨床癌癥疫苗鋪平道路，用于各種癌癥患者。”第一作者Yang (Claire) Zeng醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。
該團(tuán)隊(duì)目前正在將DoriVac平臺(tái)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，這得到了該研究對(duì)疫苗分布和疫苗定向抗體在小鼠中的評(píng)估以及免疫細(xì)胞對(duì)體內(nèi)疫苗反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子的支持。
“DoriVac平臺(tái)是我們追求分子機(jī)器人技術(shù)的第一個(gè)例子——具有可編程形狀和功能的合成生物啟發(fā)分子——可以帶來(lái)全新的強(qiáng)大治療方法。這項(xiàng)技術(shù)為開(kāi)發(fā)具有適應(yīng)特定臨床挑戰(zhàn)的特性的設(shè)計(jì)疫苗開(kāi)辟了一條全新的道路。我們希望看到它迅速轉(zhuǎn)化為臨床，”Wyss研究所創(chuàng)始主任Donald Ingber說(shuō)，他也是HMS和波士頓兒童醫(yī)院血管生物學(xué)的Judah Folkman教授，以及SEAS的Hansj?rg Wyss生物啟發(fā)工程教授。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3） | 
