賓夕法尼亞州立大學(xué)的研究人員稱，一種新開發(fā)的靜脈注射“GPS納米顆粒”可以瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞，向與腫瘤生長和擴(kuò)散有關(guān)的蛋白質(zhì)傳遞基因打擊。他們在人類細(xì)胞系和鼠身上測試了他們的方法，以有效地敲除致癌基因，并報告說，這項(xiàng)技術(shù)可能會為臭名昭著的難以治療的基底樣乳腺癌提供更精確、更有效的治療方法。
他們在ACS Nano雜志上發(fā)表了他們的研究成果。他們還提交了一份臨時申請，為這項(xiàng)研究中描述的技術(shù)申請專利。"我們開發(fā)了一種GPS納米粒子，它可以找到需要的位置。一旦到了那里（只在那里）它可以傳遞基因編輯蛋白，阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散。這是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，但我們證明了該系統(tǒng)對基底樣乳腺癌有效,”通訊作者，賓夕法尼亞州立大學(xué)Dorothy Foehr Huck & J. Lloyd Huck納米醫(yī)學(xué)講座教授，核工程和材料科學(xué)與工程教授Dipanjan Pan說。
與三陰性乳腺癌類似，基底樣乳腺癌的發(fā)病率可能比其他乳腺癌低，但治療起來卻要困難得多，主要是因?yàn)樗鼈內(nèi)狈ζ渌橄侔┲邪l(fā)現(xiàn)的三種治療靶點(diǎn)。它們也往往具有攻擊性，會迅速生長腫瘤，并脫落擴(kuò)散到身體其他部位的細(xì)胞。這些細(xì)胞可以產(chǎn)生更多的腫瘤，這一過程被稱為轉(zhuǎn)移。
“轉(zhuǎn)移是一個巨大的挑戰(zhàn)，尤其是像三陰性和基底樣乳腺癌這樣的癌癥，”Pan說。“這種癌癥很難發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)乳房x光檢查中也不會出現(xiàn)，它主要影響年輕人或非洲裔美國人，他們可能還沒有接受預(yù)防性護(hù)理。結(jié)果可能非常非常糟糕，所以當(dāng)癌癥沒有被及早發(fā)現(xiàn)時，臨床對更有效治療的需求顯然沒有得到滿足。”
該團(tuán)隊(duì)制造了一個特洛伊木馬納米顆粒，用特別設(shè)計(jì)的脂肪分子來偽裝它，看起來像天然存在的脂質(zhì)，并將其包裝滿CRISPR-Cas9分子。這些分子可以瞄準(zhǔn)細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，識別特定的基因并將其擊倒，或使其失效。在本例中，該系統(tǒng)靶向了參與誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的人類叉頭盒C1 (FOXC1)。
Pan將設(shè)計(jì)的脂質(zhì)描述為“兩性離子”，這意味著它們在納米粒子的外殼上具有接近中性的電荷。這可以防止身體的免疫系統(tǒng)攻擊納米顆粒。因?yàn)樗粋窝b成一個沒有威脅的正常分子;并且可以幫助釋放有效載荷，但只有當(dāng)脂質(zhì)識別出癌細(xì)胞的低pH值環(huán)境時。為了確保脂質(zhì)只在如此低的pH值下激活，研究人員設(shè)計(jì)了它們，一旦它們進(jìn)入酸性更強(qiáng)的腫瘤微環(huán)境，它們的電荷就會轉(zhuǎn)變?yōu)檎姾?，從而觸發(fā)有效載荷的釋放。
但是人體是一個巨大的地方，那么研究人員如何確保CRISPR-Cas9有效載荷能夠到達(dá)正確的目標(biāo)呢?為了確保納米顆粒能與正確的細(xì)胞結(jié)合，他們附著了一個上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM)，這種分子已知附著在基底樣乳腺癌細(xì)胞上。
“從來沒有人嘗試過用環(huán)境響應(yīng)傳遞系統(tǒng)來靶向基底樣乳腺癌細(xì)胞，這種系統(tǒng)可以在基因上敲除感興趣的基因，”Pan說。“我們是第一個證明這是可以做到的。”
其他人開發(fā)了病毒傳遞系統(tǒng)，劫持病毒顆粒將治療帶到細(xì)胞中，以及使用納米顆粒的非病毒傳遞系統(tǒng)。Pan說，不同之處在于，他的團(tuán)隊(duì)的方法是表面脂質(zhì)只在目標(biāo)環(huán)境中起作用，這減少了脫靶遞送和對健康細(xì)胞傷害的可能性。此外，他補(bǔ)充說，由于身體不認(rèn)為脂質(zhì)是一種威脅，因此免疫反應(yīng)的可能性較小，他們在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了這一點(diǎn)。
該團(tuán)隊(duì)首先在人類三陰性乳腺癌細(xì)胞中測試了這種方法，驗(yàn)證了納米顆?？梢栽谡_的環(huán)境中部署CRISPR/Cas9系統(tǒng)。他們證實(shí)，納米顆粒可以在小鼠模型中找到通往腫瘤的道路，部署系統(tǒng)并成功地敲除FOXC1。
下一步，Pan說，研究人員計(jì)劃繼續(xù)測試納米粒子平臺，最終目標(biāo)是將其應(yīng)用于人類臨床。“我們也在探索如何應(yīng)用平臺技術(shù)，”Pan說。“我們可以定制表面上的分子，它攜帶的有效載荷，并用它來促進(jìn)其他部位的愈合。這個平臺有很大潛力。”
Context-Responsive Nanoparticle Derived from Synthetic Zwitterionic Ionizable Phospholipids in Targeted CRISPR/Cas9 Therapy for Basal-like Breast Cancer
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3） | 
