控制神經(jīng)炎癥。正常神經(jīng)元(上圖)產(chǎn)生少量雙鏈DNA(綠色)，使炎癥保持在低水平，并準備好對抗入侵的病毒。但如果神經(jīng)元積累了極高水平的dsRNA，如ADAR1敲除神經(jīng)元(下圖)，則可能發(fā)生毒性炎癥和神經(jīng)元死亡。
所有活細胞都含有核糖核酸(RNA)，這種分子傳遞遺傳信息以保持細胞功能。但這些必要的分子也會引發(fā)細胞警報。例如，病毒中長而扭曲的RNA鏈是入侵者的標志，人類免疫系統(tǒng)會在它們存在時觸發(fā)炎癥。
在她的研究生涯早期，Hachung Chung博士想知道免疫系統(tǒng)如何區(qū)分致病病毒RNA和我們自己的正常RNA?，F(xiàn)在，這個問題把她的研究引向了一個令人驚訝的方向——對腦部疾病的研究，包括阿爾茨海默氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和狼瘡腦霧。Chung的最新研究結(jié)果表明，大腦中對自身RNA的錯誤感知可能是導致這些慢性炎癥的原因。
“我認為神經(jīng)退行性疾病是生物醫(yī)學的最后一個前沿，治療方法的發(fā)展一直是混亂和緩慢的，”瓦格洛斯內(nèi)科和外科醫(yī)學院微生物學和免疫學助理教授Chung說。“我認為，對于這些疾病中的許多疾病，如果我們能夠以正確的方式利用免疫系統(tǒng)，我們可能會看到突破。”
免疫學和腦科學的融合
科學家們早就知道，負責識別病毒的免疫分子，即模式識別受體，可以檢測到病毒的雙鏈RNA結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)是當兩條互補的RNA鏈結(jié)合在一起時形成的。
作為博士后，Chung最初研究了RNA修飾酶ADAR1是否可以靶向病毒dsRNAs并改變病毒感染的過程。然而，大約在同一時間，另一位研究人員發(fā)現(xiàn)，破壞ADAR1功能的突變會導致自身免疫性疾病Aicardi-Goutières綜合征(AGS)，在這種疾病中，免疫系統(tǒng)攻擊健康的腦細胞。
這些令人驚訝的發(fā)現(xiàn)表明，ADAR1不僅在病毒感染中很重要，而且在其他方面對保持體內(nèi)生物和平至關重要。
Chung回憶說:“我認為沒有這種RNA編輯蛋白會突然在大腦中引起如此嚴重的癥狀，即使周圍沒有病毒，這真的很有趣。這讓我非常好奇，除了它在病毒感染中的作用外，這種蛋白質(zhì)是如何保持我們的健康的。”
Chung隨后與洛克菲勒大學的導師Charles Rice合作，發(fā)現(xiàn)ADAR1介導的對我們自身雙鏈RNA分子的修飾可以防止模式識別受體在健康組織中不斷引發(fā)炎癥。該團隊于2018年在《Cell》雜志上報告了他們的發(fā)現(xiàn)。
這一發(fā)現(xiàn)滿足了Chung對模式識別受體如何避免標記健康人類RNA的部分好奇，但問題仍然很多。
Chung說:“我們?nèi)匀徊恢繟DAR1是如何將人類RNA隱藏在模式識別受體之外的我們認為它可能會在RNA雙工中產(chǎn)生一點扭結(jié)，使其更難被模式識別受體發(fā)現(xiàn)。”
2019年，Chung在哥倫比亞大學成立了自己的研究實驗室，她對ADAR1的研究仍在繼續(xù)。她想找出為什么AGS的癥狀主要出現(xiàn)在大腦中，而RNA卻遍布全身。如果ADAR1的突變使免疫系統(tǒng)識別大腦中的RNA并引發(fā)炎癥，為什么它不會在心臟、肝臟、血液和其他地方引起類似的高水平炎癥呢?
引發(fā)腦部炎癥
在她于2023年10月發(fā)表在《Science Immunology》上的最新研究中，Chung實驗室的兩名成員Tyler Dorrity博士和Heegwon Shin博士設計了缺乏ADAR1的干細胞，然后誘導正常干細胞和沒有ADAR1的干細胞發(fā)育成神經(jīng)元和其他細胞類型。他們發(fā)現(xiàn)，與其他細胞相比，神經(jīng)元具有更多長的雙鏈RNA結(jié)構(gòu)，就像在病毒中發(fā)現(xiàn)的那樣。
沒有ADAR1，大多數(shù)細胞只有少量的雙鏈RNA供模式識別受體標記為危險。另一方面，神經(jīng)元有很多。沒有ADAR1來偽裝RNA，模式識別受體會立即引發(fā)神經(jīng)元的炎癥。反過來，這種炎癥會增加模式識別受體的水平，在一個難以停止的循環(huán)中加劇反應。
Chung說:“一旦你的炎癥出現(xiàn)了最初的高峰，無論是由于病毒還是自身免疫反應，你都可以被鎖定在這個循環(huán)中，模式識別受體不斷尋找RNA，然后你就會產(chǎn)生更多的模式識別受體。”
這可能解釋了AGS患者大腦中發(fā)生的事情，但也暗示了狼瘡腦霧、ALS和阿爾茨海默病等疾病中難以停止的炎癥的可能機制。
經(jīng)常巡邏
為了對抗孤立神經(jīng)元中的炎癥，Chung的團隊降低了細胞中自由漂浮的雙鏈RNA的水平。雖然這確實減少了炎癥，但它也帶來了另一個驚喜:神經(jīng)元突然變得更容易受到寨卡病毒和單純皰疹病毒的感染。
Chung說:“我們意識到，對你的神經(jīng)元來說，這種低水平的炎癥實際上很重要。”
她推測，這種由大腦中的RNA引發(fā)的輕微炎癥扮演了爐子上的先導燈的角色——它使免疫系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，并在有病毒入侵時準備更快地做出反應。
Chung說:“在教科書中，我們已經(jīng)了解到模式識別受體坐在那里等待病原體。但我們的研究開始表明，也許這些分子總是感知我們自己的一些RNA，并將炎癥保持在非常低的水平。”
Chung并沒有因為她最新研究中的所有驚喜而氣餒，相反，她比以往任何時候都更有動力去理解大腦和其他地方RNA和免疫反應之間復雜的相互作用。
“科學是會上癮的，”她說。“我喜歡那些實驗成功的謙卑時刻，但它給你的結(jié)果與你預期的完全不同。它只是證明了還有很多東西需要理解。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3）
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