索爾克大學(xué)的研究人員將所有基因結(jié)構(gòu)的化學(xué)變化編目，這些變化協(xié)調(diào)了小鼠大腦中細(xì)胞的行為，從而產(chǎn)生了迄今為止最詳細(xì)的小鼠大腦中神經(jīng)元多樣性和連接的圖譜。
索爾克研究所(Salk Institute)的研究人員，作為一項(xiàng)旨在徹底改變科學(xué)家對(duì)大腦認(rèn)識(shí)的全球倡議的一部分，分析了來自鼠的200多萬個(gè)腦細(xì)胞，組裝了迄今為止最完整的鼠大腦圖譜。他們的研究成果發(fā)表在2023年12月13日的《自然》(Nature)特刊上，不僅詳細(xì)介紹了大腦中存在的數(shù)千種細(xì)胞類型，還介紹了這些細(xì)胞如何連接，以及每個(gè)細(xì)胞中活躍的基因和調(diào)控程序。
腦細(xì)胞分析的進(jìn)展
這項(xiàng)工作，不僅獲得了很多關(guān)于細(xì)胞組成小鼠大腦的信息，而且還獲得了這些細(xì)胞內(nèi)基因如何調(diào)節(jié)以及如何驅(qū)動(dòng)細(xì)胞功能的信息，”當(dāng)你采用這種基于表觀基因組的細(xì)胞圖譜并開始研究已知會(huì)導(dǎo)致人類疾病的遺傳變異時(shí)，你就會(huì)對(duì)哪種細(xì)胞類型在疾病中最脆弱有新的認(rèn)識(shí)。”
美國國立衛(wèi)生研究院大腦計(jì)劃于2014年啟動(dòng)，為研究人員提供了超過30億美元的資金，用于開發(fā)變革性技術(shù)并將其應(yīng)用于腦科學(xué)。
2021年，由BRAIN Initiative(包括索爾克大學(xué)的團(tuán)隊(duì))支持的研究人員公布了小鼠大腦圖譜的初稿，該圖譜開創(chuàng)了表征神經(jīng)元的新工具，并將這些工具應(yīng)用于小鼠大腦的一小部分。今年早些時(shí)候，許多相同的技術(shù)被用于組裝人類大腦的初始圖譜。在最新的工作中，研究人員擴(kuò)大了研究細(xì)胞的數(shù)量，并包括了小鼠大腦的哪些區(qū)域，并使用了最近幾年才出現(xiàn)的新的單細(xì)胞技術(shù)。
全腦分析和公眾可及性
“這是整個(gè)大腦，這是以前沒有做過的，” Edward Callaway教授說，他是兩篇新論文的資深作者。“觀察整個(gè)大腦會(huì)產(chǎn)生一些想法和原則，而一次只觀察一個(gè)部分是無法了解的。”
為了幫助其他研究人員研究小鼠大腦，新的數(shù)據(jù)通過一個(gè)在線平臺(tái)公開提供，不僅可以通過數(shù)據(jù)庫搜索，還可以使用人工智能工具ChatGPT進(jìn)行查詢。
索爾克大學(xué)研究教授Margarita Behrens參與了所有四篇新論文，她補(bǔ)充說:“有一個(gè)非常大的群體把小鼠作為模型生物，這給了他們一個(gè)非常強(qiáng)大的新工具，可以用于涉及鼠大腦的研究。”
《自然》雜志的特刊上總共有10篇NIH BRAIN計(jì)劃的文章，其中包括四篇由索爾克研究人員共同撰寫的描述小鼠大腦細(xì)胞及其連接的文章。這四篇論文的亮點(diǎn)包括:
單細(xì)胞DNA甲基化圖譜
為了確定小鼠大腦中的所有細(xì)胞類型，索爾克研究人員采用了一次分析單個(gè)腦細(xì)胞的尖端技術(shù)。這些單細(xì)胞方法既研究了細(xì)胞內(nèi)DNA的三維結(jié)構(gòu)，也研究了附著在DNA上的甲基化學(xué)基團(tuán)的模式——這是細(xì)胞控制基因的兩種不同方式。2019年，?？说膶?shí)驗(yàn)室小組率先采用了同時(shí)進(jìn)行這兩種測量的方法，這使得研究人員不僅可以確定哪些遺傳程序在不同的細(xì)胞類型中被激活，還可以確定這些程序是如何打開和關(guān)閉的。
研究小組發(fā)現(xiàn)了在不同細(xì)胞類型中通過不同方式被激活的基因的例子，比如能夠通過兩個(gè)不同的開關(guān)打開或關(guān)閉一盞燈。了解這些重疊的分子電路使研究人員更容易開發(fā)干預(yù)腦部疾病的新方法。
“如果你能理解這些細(xì)胞類型中所有重要的調(diào)控元素，你也可以開始理解細(xì)胞的發(fā)育軌跡，這對(duì)理解自閉癥和精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育障礙至關(guān)重要，”Ecker實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員、這篇論文的第一作者Hanqing Liu說。
研究人員還在大腦的哪些區(qū)域包含哪些細(xì)胞類型方面有了新的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)對(duì)這些細(xì)胞類型進(jìn)行分類時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)腦干和中腦的細(xì)胞類型比大腦皮層的細(xì)胞類型要多得多——這表明大腦的這些小部分可能已經(jīng)進(jìn)化出了更多的功能。
單細(xì)胞染色質(zhì)圖
另一種間接確定DNA結(jié)構(gòu)的方法，以及哪些遺傳物質(zhì)被細(xì)胞積極利用的方法，是測試哪些DNA在物理上可以被其他可以與之結(jié)合的分子接觸。利用這種被稱為染色質(zhì)可及性的方法，由加州大學(xué)圣地亞哥分校的任冰領(lǐng)導(dǎo)的研究人員——包括索爾克大學(xué)的埃克和貝倫斯——繪制了來自117只小鼠的230萬個(gè)單個(gè)腦細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)。
然后，研究小組利用人工智能來預(yù)測，基于這些染色質(zhì)可接近性的模式，DNA的哪些部分是細(xì)胞狀態(tài)的總體調(diào)節(jié)劑。他們發(fā)現(xiàn)的許多調(diào)控元件位于已經(jīng)與人類腦部疾病有關(guān)的DNA片段中;確切地說，哪些細(xì)胞類型使用哪些調(diào)節(jié)元件的新知識(shí)有助于確定哪些細(xì)胞與哪些疾病有關(guān)。
神經(jīng)元的投射和連接
在另一篇由Behrens, Callaway和Ecker共同撰寫的論文中，研究人員繪制了小鼠大腦中神經(jīng)元之間的連接圖。然后，他們分析了這些圖譜與細(xì)胞內(nèi)甲基化模式的對(duì)比。這讓他們發(fā)現(xiàn)哪些基因負(fù)責(zé)將神經(jīng)元引導(dǎo)到大腦的哪些區(qū)域。
埃克實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員、該論文的第一作者之一周景田說:“我們發(fā)現(xiàn)了一些規(guī)則，這些規(guī)則決定了細(xì)胞根據(jù)它們的DNA甲基化模式向哪里移動(dòng)。”
神經(jīng)元之間的聯(lián)系對(duì)它們的功能至關(guān)重要，這組新的規(guī)則可能有助于研究人員研究疾病中出現(xiàn)的問題。
比較小鼠、猴子和人類的運(yùn)動(dòng)皮層
運(yùn)動(dòng)皮層是哺乳動(dòng)物大腦中參與計(jì)劃和執(zhí)行自主身體運(yùn)動(dòng)的部分。由Behrens, Ecker和Ren領(lǐng)導(dǎo)的研究人員研究了來自人類，小鼠和非人類靈長類動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)皮層的20多萬個(gè)細(xì)胞的甲基化模式和DNA結(jié)構(gòu)，以更好地了解運(yùn)動(dòng)皮層細(xì)胞在人類進(jìn)化過程中是如何變化的。
他們能夠確定特定調(diào)節(jié)蛋白的進(jìn)化方式與基因表達(dá)模式的進(jìn)化方式之間的相關(guān)性。他們還發(fā)現(xiàn)，人類特有的調(diào)控元件中有近80%是轉(zhuǎn)座元件——一種小的、可移動(dòng)的DNA片段，可以很容易地改變其在基因組中的位置。
總結(jié)
這一整套研究可以作為其他人未來研究的藍(lán)圖。研究特定細(xì)胞類型的人現(xiàn)在可以查看我們的數(shù)據(jù)，看到這些細(xì)胞連接的所有方式以及它們被調(diào)節(jié)的所有方式。這是一種讓人們提出自己問題的資源。
1.“Single-cell DNA methylome and 3D multi-omic atlas of the adult mouse brain”
2.“Single-cell analysis of chromatin accessibility in the adult mouse brain”
3.“Brain-wide correspondence of neuronal epigenomics and distant projections”
4.“Conserved and divergent gene regulatory programs of the mammalian neocortex”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3）
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