當(dāng)我們的細(xì)胞不斷地通過(guò)免疫系統(tǒng)抵御入侵者時(shí)，我們體內(nèi)的一場(chǎng)微觀戰(zhàn)爭(zhēng)正在激烈進(jìn)行。免疫系統(tǒng)是一個(gè)由細(xì)胞和蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜系統(tǒng)，旨在保護(hù)我們免受有害病原體的侵害。其核心成分之一是環(huán)GMP-AMP合成酶(cGAS)，它充當(dāng)哨兵，檢測(cè)外源DNA并啟動(dòng)免疫反應(yīng)。
然而，免疫系統(tǒng)需要精確的調(diào)節(jié)來(lái)防止cGAS錯(cuò)誤地攻擊人體自身組織，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病，目前全球約有10%的人口受到影響。
之前的研究已經(jīng)揭示了這是如何發(fā)生的。在細(xì)胞分裂(有絲分裂)過(guò)程中，保護(hù)細(xì)胞核的膜(核膜)被破壞，cGAS迅速遷移到細(xì)胞核中。在那里，它附著在核小體上——核小體是細(xì)胞中DNA包裝的基本結(jié)構(gòu)單元——并被另一種叫做BAF的蛋白質(zhì)覆蓋。
所有這些都確保了cGAS保持非活性并固定在原位，并且不會(huì)錯(cuò)誤地與細(xì)胞自身的DNA相互作用。它代表了免疫準(zhǔn)備和保護(hù)細(xì)胞基因組完整性之間的復(fù)雜平衡。問(wèn)題是，細(xì)胞是如何將其與其他日常功能協(xié)調(diào)起來(lái)的?
EPFL的Andrea Ablasser小組的一項(xiàng)新研究揭示了cGAS是如何被調(diào)節(jié)的，特別是在細(xì)胞分裂的關(guān)鍵階段，即有絲分裂。這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然》雜志上。
該團(tuán)隊(duì)使用先進(jìn)的成像和分子技術(shù)來(lái)觀察cGAS如何在細(xì)胞核中被選擇性地分解，以防止它錯(cuò)誤地對(duì)細(xì)胞自身的DNA做出反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，這一過(guò)程是由一種名為CRL5-SPSB3的蛋白質(zhì)復(fù)合物介導(dǎo)的，該蛋白復(fù)合物識(shí)別cGAS中的特定基序，并將其標(biāo)記在細(xì)胞核中進(jìn)行破壞。利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)，研究人員在原子水平上可視化了cGAS和蛋白質(zhì)復(fù)合物之間的相互作用。
具體來(lái)說(shuō)，CRL5-SPSB3將一種稱為泛素的蛋白質(zhì)添加到cGAS中。泛素——顧名思義——在真核細(xì)胞中無(wú)處不在，它的功能之一是標(biāo)記其他蛋白質(zhì)的死亡。cGAS的泛素化也標(biāo)志著它的破壞，一旦入侵者的威脅被中和，它就會(huì)有效地使哨兵失去活性。
通過(guò)闡明cGAS- spsb3復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，該研究繪制出了cGAS在細(xì)胞核內(nèi)是如何被調(diào)節(jié)的，突出了免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性。
這項(xiàng)研究的影響還超出了基礎(chǔ)科學(xué)，它允許科學(xué)家探索治療免疫系統(tǒng)過(guò)度活躍(如自身免疫性疾病)或免疫系統(tǒng)不活躍(如慢性感染或癌癥)的疾病的新策略。例如，調(diào)節(jié)cGAS活性可能潛在地增強(qiáng)癌癥免疫療法的有效性或提供預(yù)防自身免疫性疾病的新方法。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2）
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