研究人員揭示了一種藥物的機(jī)制，這種藥物可以有效治療某些類型的癌癥，這種藥物靶向一種蛋白質(zhì)修飾，使多種腫瘤抑制基因的表達(dá)沉默。他們還在臨床試驗(yàn)中證明了這種藥物在減少血癌腫瘤生長方面的功效。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)這種疾病的長期治療，以及對(duì)具有類似潛在原因的其他類型癌癥的治療。
來自東京大學(xué)的一組研究人員和他們的合作者專注于針對(duì)H3K27me3的治療，H3K27me3是一種dna包裝組蛋白的修飾，在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面起著重要作用。當(dāng)甲基(每個(gè)甲基由三個(gè)氫原子和一個(gè)碳原子(CH3)結(jié)合而成)在甲基化過程中被添加到蛋白質(zhì)上時(shí)，這種修飾就發(fā)生了。
這種修飾，也被稱為表觀遺傳(一種基因功能的可遺傳改變，但不改變DNA序列)，與腫瘤抑制基因的抑制或表達(dá)減少有關(guān)，與基因周圍甲基化組蛋白的積累有關(guān)。
由于其對(duì)抑制基因的作用，H3K27me3正成為治療的目標(biāo)，以糾正一些在癌細(xì)胞中觀察到的基因表達(dá)紊亂。雖然這種療法對(duì)某些癌癥有效，但H3K27me3療法對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制尚不清楚。
研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)研究，通過使用伐美他汀治療患有成人t細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATL)(一種罕見的血癌)的患者，研究了H3K27me3對(duì)癌細(xì)胞的影響。該藥通過抑制組蛋白修飾酶EZH1和EZH2來阻止組蛋白H3的甲基化，EZH1和EZH2增加H3K27，在癌癥中被發(fā)現(xiàn)是異常的。用valemetostat治療患者降低了H3K27me3和DNA的縮聚，打開了幾個(gè)腫瘤抑制基因在癌細(xì)胞中的表達(dá)。
該論文的第一作者、東京大學(xué)前沿科學(xué)研究生院副教授Makoto Yamagishi說:“在h3k27me3抑制劑療法被開發(fā)出來之前，對(duì)于積累遺傳異常的血癌沒有有效的治療方法，需要開發(fā)新的治療方法。”“一旦我們確定這些療法對(duì)某些類型的癌癥有效，了解這些藥物的治療機(jī)制就變得極其重要。”
研究小組在ATL(一種具有許多基因突變的侵襲性癌癥)患者的臨床試驗(yàn)中證實(shí)，valemetostat治療可減小腫瘤大小，并對(duì)治療產(chǎn)生持久的臨床反應(yīng)。患者能夠安全地繼續(xù)使用valemetostat治療超過兩年。
“在由于遺傳異常而預(yù)后不良的血癌中，甲基化組蛋白介導(dǎo)的表觀遺傳機(jī)制可以進(jìn)行靶向治療，Valemetostat可以恢復(fù)許多腫瘤抑制基因的表達(dá)，并持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞生長。”前沿科學(xué)研究生院的Kaoru Uchimaru教授說。
確定替美他汀治療ATL患者的機(jī)制是靶向癌細(xì)胞中基因表達(dá)的表觀遺傳癌癥治療向前邁出的一大步。然而，該團(tuán)隊(duì)認(rèn)識(shí)到，仍然存在許多挑戰(zhàn)。如果患者長期接受治療，癌癥可能會(huì)對(duì)h3k27me3抑制劑療法產(chǎn)生抗藥性，從而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。在某些情況下，癌細(xì)胞獲得了新的突變，隨著時(shí)間的推移干擾了valemetostat的有效性，降低了患者對(duì)藥物的長期反應(yīng)。
Yamagishi說:“EZH1/2抑制劑是有效的治療方法，但也發(fā)現(xiàn)了對(duì)長期治療的耐藥性機(jī)制。”“基于這種耐藥機(jī)制，繼續(xù)改進(jìn)治療方法和開發(fā)提供長期治療效果的聯(lián)合療法非常重要。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2） | 
