卡羅林斯卡學(xué)院的研究人員在《Nature Communications》上發(fā)表的一篇新文章解決了一個長期存在的問題，他們建立了一個系統(tǒng)，允許線粒體內(nèi)特定位點的蛋白質(zhì)降解，線粒體是能量產(chǎn)生和代謝的細胞中心。
了解細胞如何工作通常需要操縱蛋白質(zhì)的功能。這樣做的方法通常會導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能的完全消融，并且不能提供它們在不同細胞區(qū)室中的特定作用的信息。這對于像線粒體這樣的細胞器來說尤其具有挑戰(zhàn)性。為了解決這個問題，研究人員首次提出了一種在酵母和人類細胞的線粒體內(nèi)進行靶向蛋白質(zhì)降解的技術(shù)。他們還設(shè)計了一種控制降解誘導(dǎo)的方法，從而允許進行時間分辨分析。這項技術(shù)的一個關(guān)鍵方面是它能夠從細胞的其余部分分離線粒體功能。線粒體起源于細菌，具有一定程度的自主性，例如它們自己的基因組、一個復(fù)雜的能量產(chǎn)生系統(tǒng)和復(fù)制能力。盡管如此，正常的線粒體功能在很大程度上依賴于其他細胞器，包括細胞核。當線粒體和其他細胞器之間的串擾失效時，線粒體功能障礙隨之而來，這與神經(jīng)退行性疾病和與年齡相關(guān)的疾病(如癌癥)密切相關(guān)。不出所料，線粒體功能的特異性靶向?qū)τ诶斫獠⒆罱K治療此類疾病至關(guān)重要。
開發(fā)該系統(tǒng)的Swastika Sanyal說：“我們在酵母和人類線粒體中引入了一種細菌蛋白酶，以實現(xiàn)線粒體特異性蛋白質(zhì)的降解。我們這樣做是因為我們知道線粒體是從細菌進化而來的，因此細菌蛋白酶應(yīng)該在線粒體環(huán)境中起作用。我們選擇使用來自mollicute的Lon蛋白酶，它可以檢測并降解一種叫做PDT的蛋白質(zhì)標簽。這可以通過基因工程添加到正在研究的蛋白質(zhì)中。令我們非常興奮的是，我們發(fā)現(xiàn)Lon蛋白酶能夠在酵母和人類細胞的線粒體內(nèi)特異性地降解PDT標記的蛋白質(zhì)，”他們計劃在這個項目上走得更遠。“我們下一步將使用我們開發(fā)的PDT標記系統(tǒng)來識別DNA維持酶的線粒體特異性功能。這些蛋白質(zhì)中的大多數(shù)也維持核DNA，因此，通過僅在線粒體內(nèi)降解它們，我們可以識別它們在mtDNA維持中的直接作用。這些研究還將使我們更好地了解線粒體功能障礙期間出現(xiàn)的問題，這可能是由mtDNA突變和缺失造成的。”
本研究主要由Knut and Wallenberg基金會和Wenner-Gren基金會資助。
A system for inducible mitochondria-specific protein degradation in vivo.
Nat Commun 2024 Feb;15(1):1454
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2） | 
