近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院干細胞中心、腫瘤系統(tǒng)醫(yī)學(xué)全國重點實驗室桂俊團隊分別在國際權(quán)威期刊《Cell Metabolism》以及《Advanced Science》發(fā)表系列研究論文。兩項研究揭示了腫瘤免疫治療新靶點，為開發(fā)新的腫瘤免疫治療手段提供了新思路。
《Tumor-secreted FGF21 acts as an immune suppressor by rewiring cholesterol metabolism of CD8+T cells》一文發(fā)表在《Cell Metabolism》上，該研究揭示了內(nèi)分泌因子FGF21是腫瘤免疫治療新靶點。
研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤進展過程中，腫瘤細胞會分泌各種腫瘤分泌因子，通過細胞間通訊改造周圍微環(huán)境，逐步“腐化”腫瘤微環(huán)境形成有利于自身增殖的免疫抑制狀態(tài)。研究人員通過使用Proteome Profiler 固相抗體芯片對腸癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤細胞的分泌蛋白因子進行高通量分析，篩選到成纖維細胞生長因子21（Fibroblast growth factor 21, FGF21）是共同高表達的分泌因子之一。研究人員發(fā)現(xiàn)FGF21在多種腫瘤細胞中異常高表達，其表達水平與腸癌等腫瘤患者的預(yù)后呈顯著負相關(guān)。隨后通過系列動物和細胞實驗證實FGF21是通過改變TME，尤其是適應(yīng)性免疫應(yīng)答促進腫瘤的進展，并直接抑制CD8+T細胞的殺傷性功能。
分子機制研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞分泌的FGF21通過與活化的CD8+T細胞上FGFR1-KLB受體復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致AKT-mTORC1-SREBP1信號通路持續(xù)性激活，致使膽固醇合成過量，誘導(dǎo)了CD8+T細胞功能耗竭。研究人員使用FGF21中和抗體阻斷其增強信號，發(fā)現(xiàn)可顯著恢復(fù)CD8+T細胞功能，抑制腫瘤生長，并且FGF21中和抗體與PD-1抗體聯(lián)合使用呈現(xiàn)出非常顯著的協(xié)同治療效果。此外，注射FGF21中和抗體并不影響WT荷瘤小鼠體重、血糖、血脂等正常生理代謝，提示FGF21是一個安全有效的潛在免疫治療靶點?；谠擁椦芯浚鹂⊙芯繄F隊已經(jīng)申請了1項國家發(fā)明專利《FGF21作為腫瘤免疫治療靶點在制備篩選抗腫瘤藥物中的應(yīng)用》。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院桂俊研究員、蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院溫振科教授、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院宗振副教授為該論文共同通訊作者。附屬仁濟醫(yī)院桂俊課題組的兩位博士研究生胡策桂和喬文為本文共同第一作者。
桂俊團隊的另一篇研究《A Single-Atom Manganese Nanozyme Mn-N/C Promotes Anti-Tumor Immune Response via Eliciting Type I Interferon Signaling》發(fā)表于《Advanced Science》，揭示了單原子錳（Mn）-N/C納米酶誘導(dǎo)I型干擾素信號促進抗腫瘤免疫反應(yīng)。
腫瘤免疫治療是近年來癌癥研究的熱點，然而由于腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment, TME）整體呈免疫抑制狀態(tài)，限制了免疫療法的治療效果，臨床中僅有部分患者能夠從免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療中獲益。因此為了增強ICIs療效，開發(fā)新的聯(lián)合治療方法十分必要。
大量研究證實TME本身呈現(xiàn)弱酸性，并富含過氧化氫（H2O2），為了利用TME的這些特性引發(fā)腫瘤細胞線粒體氧化應(yīng)激，桂俊團隊聯(lián)合分子醫(yī)學(xué)院楊宇團隊以及哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊丹丹團隊合作設(shè)計合成了一種具有高效類過氧化物酶活性的新型單原子錳納米酶（Mn-N/C），Mn-N/C顯著促進ROS生成，致使腫瘤細胞免疫原性死亡（Immunogenic cell death，ICD），促進胞質(zhì)DNA釋放，同時Mn-N/C還可以解離出Mn2+，與胞質(zhì)DNA協(xié)同激活cGAS-STING信號通路，刺激I型干擾素產(chǎn)生，促進樹突狀細胞交叉抗原遞呈，增強CD8+T細胞免疫應(yīng)答，Mn-N/C與PD-L1抗體表現(xiàn)出良好的協(xié)同治療效果，為腫瘤免疫治療提供新的策略。
附屬仁濟醫(yī)院桂俊研究員、分子醫(yī)學(xué)研究院楊宇研究員以及哈佛醫(yī)學(xué)院恒大免疫學(xué)疾病中心的楊丹丹研究員為該文的共同通訊作者，桂俊課題組的喬文博士以及楊宇課題組的陳靜奇博士后為本文共同第一作者。
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