醫(yī)生們有近12種新的靶向藥物來治療急性髓性白血病(AML)患者，但仍有四分之三的患者在五年內(nèi)死亡。一些患者在一兩個(gè)月內(nèi)就死亡了，盡管有大量的藥物用于治療這種侵襲性血液疾病，因?yàn)檠?xì)胞不能正常發(fā)育。
一項(xiàng)新的研究利用了被稱為蛋白質(zhì)基因組學(xué)的科學(xué)領(lǐng)域，試圖改善前景。在1月16日發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告醫(yī)學(xué)》上的一篇論文中，科學(xué)家們報(bào)告了一些AML患者如何產(chǎn)生耐藥性以及醫(yī)生有朝一日如何阻止或減緩這一過程的新發(fā)現(xiàn)。
這項(xiàng)研究來自美國能源部太平洋西北國家實(shí)驗(yàn)室和俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的一組研究人員。近十年來，OHSU和PNNL的研究人員共同努力，填補(bǔ)了我們對癌癥和其他疾病如何發(fā)生的認(rèn)識上的一個(gè)關(guān)鍵空白。在光譜的一端，我們身體的基因可能會出錯(cuò)，產(chǎn)生有害或致命的突變。另一個(gè)極端是一個(gè)真實(shí)的人，他的生活受到了影響，甚至因此而結(jié)束。
在基因和人的健康之間發(fā)生了什么?
答案是:科學(xué)家們正在努力理解的令人眼花繚亂的復(fù)雜分子過程。中心是人體的蛋白質(zhì)和一個(gè)被稱為蛋白質(zhì)基因組學(xué)的研究領(lǐng)域。
用機(jī)器學(xué)習(xí)對數(shù)據(jù)進(jìn)行排序
PNNL-OHSU團(tuán)隊(duì)正在研究數(shù)千種可能在AML中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)是人體的分子主力，在細(xì)胞之間來回運(yùn)送營養(yǎng)物質(zhì)和其他補(bǔ)給，開啟或關(guān)閉基因，維持?jǐn)?shù)十種基本的身體過程。盡管基因獲得了榮耀，但它們對保持我們身體的運(yùn)轉(zhuǎn)幾乎沒有直接作用。這是蛋白質(zhì)的工作。近20年來，原PNNL的研究作者，OHSU的Karin Rodland一直是探索蛋白質(zhì)在健康和疾病中的作用的先驅(qū)，與OHSU和PNNL的同事建立了一個(gè)研究AML的項(xiàng)目。
在最新的研究中，由PNNL的數(shù)據(jù)科學(xué)家和計(jì)算生物學(xué)家薩拉·戈斯林(Sara Gosline)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)對210名AML患者的蛋白質(zhì)活性進(jìn)行了詳盡的研究?？偟膩碚f，研究小組測量了患者血液樣本中9000多種蛋白質(zhì)中近50萬種蛋白質(zhì)的水平。研究小組將這些發(fā)現(xiàn)與已經(jīng)知道的有關(guān)該疾病的大量數(shù)據(jù)結(jié)合起來——涉及的基因和突變、指示哪些基因活躍的分子信使、46種藥物對AML患者的影響，以及有關(guān)這些患者疾病進(jìn)展的信息。
“我們能夠通過蛋白質(zhì)和基因測量來觀察數(shù)百人的藥物反應(yīng)模式，這給了我們在以前的研究中不可能做到的細(xì)節(jié)水平。”“這是一個(gè)很好的例子，我們能夠?qū)⑽覀冊诘鞍踪|(zhì)信號和機(jī)器學(xué)習(xí)模型方面不斷增長的知識應(yīng)用于未來的患者。”
Gosline和他的同事們，包括第一作者PNNL的James Pino，利用人工智能，使用幾種機(jī)器學(xué)習(xí)算法來理解數(shù)據(jù)。
戰(zhàn)勝耐藥性
雖然這項(xiàng)研究提供了大量關(guān)于急性髓性白血病患者體內(nèi)發(fā)生的情況的數(shù)據(jù)，但有一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)非常引人注目，它指出了一種可能的方法，可以避免或延緩一些患者的耐藥性。
該研究小組表明，去年被批準(zhǔn)用于治療急性髓性白血病的quizartinib可以改變癌細(xì)胞對通常聯(lián)合使用的其他藥物的反應(yīng)。
具體來說，研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)服用quizartinib的患者對venetoclax停止反應(yīng)時(shí)，醫(yī)生可能會考慮改用另一種藥物panobinostat。這是一個(gè)例子，說明蛋白質(zhì)基因組信息如何改變醫(yī)生用來指導(dǎo)患者在疾病的不同階段接受何種藥物治療的路線圖。
“困難在于癌癥在不斷進(jìn)化。“你用一種藥物擊中腫瘤，腫瘤就會發(fā)生變化。當(dāng)患者出現(xiàn)耐藥性，藥物停止工作時(shí)，就會發(fā)生這種情況。我們的研究幫助我們準(zhǔn)確地理解這種情況是如何發(fā)生的，以及可能采取的應(yīng)對措施。哪種藥物最好?”
該研究的作者、OHSU的克里斯蒂娜·托格農(nóng)(Cristina Tognon)說，AML帶來了特別的挑戰(zhàn)。
“當(dāng)你用一種藥物治療腫瘤時(shí)，你是在給腫瘤細(xì)胞施加壓力，因?yàn)樗鼈冊噲D找到一種擺脫這種壓力并存活下來的方法。這對AML患者來說是個(gè)大問題。更困難的是，在AML中，有許多突變在起作用;這種疾病并不是只有一種味道，”Tognon說，他是OHSU德魯克實(shí)驗(yàn)室的副教授和科學(xué)主任。
最終，該團(tuán)隊(duì)將重點(diǎn)放在147種蛋白質(zhì)和特定的分子位置上，這些位置被稱為磷位點(diǎn)，在決定哪些蛋白質(zhì)被打開和關(guān)閉方面起著關(guān)鍵作用。
僅使用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，研究小組將樣本分為四個(gè)不同的組，以預(yù)測患者的表現(xiàn)。將樣本歸入其中一組的患者預(yù)后比其他組好，存活時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過五年。醫(yī)生們希望這類信息最終能在診所中得到應(yīng)用。這將使一些不需要有嚴(yán)重副作用的積極治療的患者可以避免這種治療，同時(shí)確保預(yù)后最差的患者得到盡可能積極的治療。
OHSU的Jeff Tyner是OHSU醫(yī)學(xué)院和奈特癌癥研究所的醫(yī)學(xué)教授，他說:“這項(xiàng)工作有潛在的臨床應(yīng)用，例如，診斷，如預(yù)測治療反應(yīng)的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物，以及設(shè)計(jì)可能優(yōu)于現(xiàn)有藥物的新藥物組合。”
這項(xiàng)研究是200多項(xiàng)研究的最新成果，這些研究著眼于多種癌癥的蛋白質(zhì)活性，包括結(jié)腸癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌、腦癌、血癌和卵巢癌。
最近發(fā)表在《藥理學(xué)與毒理學(xué)年度評論》上的一篇文章討論了蛋白質(zhì)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療患者中的新作用。越來越多的科學(xué)家正在使用蛋白質(zhì)組學(xué)(研究蛋白質(zhì))來彌合基因組學(xué)(研究基因)和表型組學(xué)(表現(xiàn)型或可觀察特征)之間的差距。
PMedIC: OHSU-PNNL合作項(xiàng)目
OHSU和PNNL的科學(xué)家在許多項(xiàng)目上合作。OHSU擁有出色的疾病臨床專業(yè)知識和豐富的實(shí)驗(yàn)室知識，是世界一流的白血病新療法中心。PNNL提供了無與倫比的能力，可以非常詳細(xì)地測量微量的重要分子。大部分工作都是通過太平洋西北生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室(PMedIC)進(jìn)行的，這是兩個(gè)組織之間的聯(lián)合研究合作。通過PMedIC和其他合作，這些機(jī)構(gòu)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種疾病，包括阿爾茨海默病、COVID-19和寨卡病毒。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2） | 
