麻省理工學(xué)院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究人員利用一種由DNA制成的病毒樣遞送顆粒，研制出了一種疫苗，由一個(gè)攜帶病毒抗原的DNA支架組成，可以誘導(dǎo)對SARS-CoV-2產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)。這種疫苗已經(jīng)在小鼠身上進(jìn)行了測試。這種類型的疫苗被稱為顆粒疫苗，模仿病毒的結(jié)構(gòu)。之前關(guān)于顆粒疫苗的大多數(shù)研究都依賴于蛋白質(zhì)支架，但這些疫苗中使用的蛋白質(zhì)往往會(huì)引起不必要的免疫反應(yīng)，從而分散免疫系統(tǒng)對目標(biāo)的注意力。在小鼠研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DNA支架不會(huì)誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，使免疫系統(tǒng)將抗體反應(yīng)集中在目標(biāo)抗原上。
麻省理工學(xué)院生物工程教授Mark Bathe說:“我們在這項(xiàng)工作中發(fā)現(xiàn)，DNA不會(huì)引發(fā)抗體，分散對目標(biāo)蛋白質(zhì)的反應(yīng)。”“你可以想象的是，你的B細(xì)胞和免疫系統(tǒng)正在被目標(biāo)抗原完全訓(xùn)練，這就是你想要的——你的免疫系統(tǒng)集中在目標(biāo)抗原上。”
研究人員說，這種強(qiáng)烈刺激B細(xì)胞(產(chǎn)生抗體的細(xì)胞)的方法可以更容易地開發(fā)針對HIV和流感以及SARS-CoV-2等難以靶向的病毒的疫苗。與其他類型的疫苗刺激T細(xì)胞不同，這些記憶B細(xì)胞可以存在數(shù)十年，提供長期保護(hù)。
哈佛醫(yī)學(xué)院副教授、拉根研究所首席研究員 Daniel Lingwood說:“我們感興趣的是探索是否可以教會(huì)免疫系統(tǒng)提供更高水平的免疫力，以抵抗流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等傳統(tǒng)疫苗方法的病原體。”“這種將針對目標(biāo)抗原的反應(yīng)與平臺(tái)本身解耦的想法是一種潛在的強(qiáng)大免疫學(xué)技巧，現(xiàn)在可以用來幫助那些免疫靶向決策朝著更集中的方向發(fā)展。”Bathe, Lingwood, 和哈佛醫(yī)學(xué)院副教授Aaron Schmidt是這篇發(fā)表在《自然通訊》上的論文的資深作者。
模仿病毒
顆粒疫苗通常由蛋白質(zhì)納米顆粒組成，其結(jié)構(gòu)與病毒相似，可以攜帶病毒抗原的多個(gè)拷貝。這種高密度的抗原可以導(dǎo)致比傳統(tǒng)疫苗更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，因?yàn)槿梭w認(rèn)為它與實(shí)際的病毒相似。針對乙型肝炎和人乳頭瘤病毒等少數(shù)幾種病原體開發(fā)出了顆粒疫苗，針對新冠病毒的顆粒疫苗也在韓國獲得了使用許可。這些疫苗特別擅長激活B細(xì)胞，產(chǎn)生針對疫苗抗原的抗體。
Bathe說:“顆粒疫苗一直是許多免疫學(xué)家都很有興趣的目標(biāo)，因?yàn)樗鼈兡芙o你提供了強(qiáng)大的體液免疫，這種基于抗體的免疫與基于T細(xì)胞的免疫不同，mRNA疫苗似乎能強(qiáng)烈地引發(fā)T細(xì)胞免疫。”
然而，這種疫苗的一個(gè)潛在缺點(diǎn)是，用于支架的蛋白質(zhì)經(jīng)常刺激身體產(chǎn)生針對支架的抗體。這會(huì)分散免疫系統(tǒng)的注意力，使其無法像人們希望的那樣產(chǎn)生強(qiáng)有力的反應(yīng)。“為了中和SARS-CoV-2病毒，你需要一種疫苗，它可以產(chǎn)生針對病毒刺突蛋白受體結(jié)合域部分的抗體。”“當(dāng)你在一個(gè)基于蛋白質(zhì)的顆粒上展示它時(shí)，你的免疫系統(tǒng)不僅會(huì)識(shí)別這種受體結(jié)合域蛋白質(zhì)，還會(huì)識(shí)別所有與你試圖引發(fā)的免疫反應(yīng)無關(guān)的其他蛋白質(zhì)。”
另一個(gè)潛在的缺點(diǎn)是，如果同一個(gè)人接受了由同一蛋白質(zhì)支架攜帶的多種疫苗，例如，SARS-CoV-2和流感，他們的免疫系統(tǒng)可能會(huì)立即對蛋白質(zhì)支架做出反應(yīng)，因?yàn)樗麄円呀?jīng)準(zhǔn)備好了對它做出反應(yīng)。這可能會(huì)削弱免疫系統(tǒng)對第二種疫苗所攜帶抗原的反應(yīng)。
“如果你想用這種基于蛋白質(zhì)的顆粒來免疫一種不同的病毒，比如流感，那么你的免疫系統(tǒng)可能會(huì)被它同樣看到的蛋白質(zhì)支架吸引，并對其產(chǎn)生免疫反應(yīng)。”“這可能會(huì)降低你對實(shí)際目標(biāo)抗原的抗體反應(yīng)的質(zhì)量。”作為替代方案，Bathe的實(shí)驗(yàn)室一直在開發(fā)使用DNA分子自組裝結(jié)構(gòu)（DNA origami）制成的支架，這種方法可以精確控制合成DNA的結(jié)構(gòu)，并允許研究人員將各種分子(如病毒抗原)附著在特定位置。
在2020年的一項(xiàng)研究中，Bathe和麻省理工學(xué)院生物工程和材料科學(xué)與工程教授Darrell Irvine表明，攜帶30個(gè)HIV抗原拷貝的DNA支架可以在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的B細(xì)胞中產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)。這種類型的結(jié)構(gòu)是激活B細(xì)胞的最佳選擇，因?yàn)樗c納米級病毒的結(jié)構(gòu)非常相似，納米級病毒在其表面顯示出許多病毒蛋白的拷貝。
Lingwood說:“這種方法建立在B細(xì)胞抗原識(shí)別的基本原則之上，即：如果能以陣列形式展示抗原，就會(huì)促進(jìn)B細(xì)胞的反應(yīng)，并提供更好的抗體輸出數(shù)量和質(zhì)量。”
“免疫沉默”
在這項(xiàng)新研究中，研究人員調(diào)換了一種從SARS-CoV-2的原始株中獲得的刺突蛋白受體結(jié)合蛋白組成的抗原。當(dāng)他們給小鼠注射疫苗時(shí)，發(fā)現(xiàn)小鼠對刺突蛋白產(chǎn)生了高水平的抗體，但對DNA支架卻沒有產(chǎn)生任何抗體。相比之下，一種基于一種用鐵蛋白做支架蛋白的顆粒疫苗，在表面包裹著SARS-CoV-2抗原，誘發(fā)了許多針對鐵蛋白和SARS-CoV-2的抗體。
“DNA納米顆粒本身在免疫原性上是沉默的，”Lingwood說。“如果使用基于蛋白質(zhì)的平臺(tái)，會(huì)產(chǎn)生針對平臺(tái)蛋白和目標(biāo)抗原同樣高滴度的抗體反應(yīng)，這可能會(huì)使該平臺(tái)的重復(fù)使用復(fù)雜化，因?yàn)槟銜?huì)對它產(chǎn)生高親和力的免疫記憶。”減少這些脫靶效應(yīng)還可以幫助科學(xué)家實(shí)現(xiàn)開發(fā)一種疫苗的目標(biāo)——這種疫苗可以誘導(dǎo)對SARS- cov -2的任何變體，甚至對所有包括SARS- cov -2以及引起SARS和MERS的病毒的病毒亞屬在內(nèi)的毒株產(chǎn)生廣泛中和的抗體。為此，研究人員現(xiàn)在正在探索附著許多不同病毒抗原的DNA支架是否可以誘導(dǎo)針對SARS-CoV-2和相關(guān)病毒的廣泛中和抗體。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-1）
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