每次癌細(xì)胞分裂，它都會(huì)對(duì)自身的DNA分子造成損害。研究人員長(zhǎng)期以來一直想知道，盡管免疫系統(tǒng)一直在監(jiān)視顯示DNA損傷的細(xì)胞，但癌癥是如何能夠逃避人體自身防御系統(tǒng)的檢測(cè)的。
北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)副教授Gaorav Gupta博士實(shí)驗(yàn)室發(fā)表在《自然》雜志上的新發(fā)現(xiàn)展示了cGAS-STING途徑（細(xì)胞內(nèi)激活炎癥免疫反應(yīng)必不可少的途徑）是如何通過檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷來阻止癌癥形成的。在這個(gè)過程中，研究小組發(fā)現(xiàn)了“解鎖”cGAS/STING通路的“鑰匙”，在健康狀況下，cGAS/STING通路通常被關(guān)閉，以防止過度炎癥。
Gupta說：“我們的研究結(jié)果表明，這一途徑的缺失可能是導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞能夠承受高水平DNA損傷而不被免疫系統(tǒng)識(shí)別的原因，我們非常有興趣找到重新激活這一途徑的方法，治療甚至可能預(yù)防癌癥的發(fā)展。”
釋放cGAS的關(guān)鍵
一種被稱為環(huán)GMP-AMP合成酶(cGAS)的酶以其作為免疫系統(tǒng)信使的作用而聞名。雙鏈DNA病毒，如單純皰疹和水痘，以及DNA受損的細(xì)胞被認(rèn)為是對(duì)身體的威脅和浪費(fèi)。作為回應(yīng)，cGAS的任務(wù)是呼吁免疫系統(tǒng)尋找威脅并將其從體內(nèi)消除。
早在2020年，北卡羅來納大學(xué)埃謝爾曼藥學(xué)院的 Robert McGinty博士、北卡羅來納大學(xué)生物化學(xué)和生物物理系的Pengda Liu博士和Qi Zhang博士就成為了第一批在cGAS方面取得里程碑式發(fā)現(xiàn)的研究團(tuán)隊(duì)。他們的論文發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，揭示了cGAS被“鎖定”是為了防止身體釋放炎癥免疫反應(yīng)，除非絕對(duì)必要。
Gupta說:“它處于‘關(guān)閉’狀態(tài)，因?yàn)樗鼘?duì)組蛋白分子的親和力比DNA本身強(qiáng)得多。組蛋白是包裹我們DNA的蛋白質(zhì)。你可以把cGAS想象成通過與組蛋白的結(jié)合而被鎖住，除非被一些鑰匙打開，否則它無法履行識(shí)別DNA的職責(zé)。”
Gupta聯(lián)系了同事，用他們之前開發(fā)并在那些研究中使用的分析方法來測(cè)試一個(gè)新的假設(shè)。Gupta很想知道，他的實(shí)驗(yàn)室正在研究的一種蛋白質(zhì)MRE11是否也可能是將cGAS從組蛋白監(jiān)獄中釋放出來的關(guān)鍵。眾所周知，MRE11可以識(shí)別DNA的破碎片段。事實(shí)上，研究人員發(fā)現(xiàn)MRE11在識(shí)別和結(jié)合斷裂DNA的過程中，同時(shí)從組蛋白中釋放cGAS。
“這很有趣，因?yàn)镸RE11以檢測(cè)和修復(fù)DNA損傷而聞名，但我發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，MRE11起著不同的作用，即激活先天免疫系統(tǒng)，”Gupta實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員、論文的共同第一作者M(jìn)in-Guk Cho博士說。
炎癥和細(xì)胞死亡之間的聯(lián)系
研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MRE11和cGAS相互作用時(shí)，它們會(huì)啟動(dòng)一種特殊形式的細(xì)胞死亡，稱為壞死性壞死。與其他形式的細(xì)胞死亡相反，壞死性壞死導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而觸發(fā)免疫激活，使身體更容易啟動(dòng)全力以赴的努力。
“將Mre11和cGAS與壞死下垂激活聯(lián)系起來是抑制腫瘤形成的非常有效的方法。”“當(dāng)MRE11和cGAS被受損的癌前細(xì)胞激活時(shí)，它們會(huì)合作激活一種增強(qiáng)免疫的細(xì)胞死亡形式，幫助我們的身體在細(xì)胞發(fā)展成癌癥之前消滅它們。”
未來臨床治療與合作
Gupta和他在北卡羅來納大學(xué)的同事們正在積極招募患者參加北卡羅來納大學(xué)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以檢查放射和免疫療法的結(jié)合作為治療某些類型乳腺癌的一種手段。
有了這些新信息，研究人員將看到這一途徑是否對(duì)這些療法有更多或更少的反應(yīng)，或者特定類型的療法是否可以更有效地參與這一途徑，從而改善臨床結(jié)果。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-1） | 
