即使在大流行期間注射了數(shù)十億劑后，信使RNA (mRNA)疫苗仍然令人驚訝。今天公布的一項研究表明，它們可能出乎意料地促使細(xì)胞產(chǎn)生少量意想不到的蛋白質(zhì)。
mRNA鏈將細(xì)胞基因編碼的藍(lán)圖傳遞給被稱為核糖體的蛋白質(zhì)制造機器。核糖體一次讀取mRNA的三個堿基，每個所謂的密碼子指定蛋白質(zhì)中的一種氨基酸。潛在的mRNA疫苗和療法由攜帶特定蛋白質(zhì)配方的人工mRNA組成。對于疫苗來說，目標(biāo)是產(chǎn)生對蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)，例如大流行冠狀病毒的刺突蛋白。mRNA療法旨在誘導(dǎo)人體自身細(xì)胞產(chǎn)生一種可以治療疾病的蛋白質(zhì)。
但由于外來RNA通常意味著病毒正在攻擊，細(xì)胞傾向于識別并摧毀它。Katalin Karikó和賓夕法尼亞大學(xué)的Drew Weissman在幾十年前就發(fā)現(xiàn)，如果他們改變mRNA的一個堿基，用假尿嘧啶代替尿嘧啶，那么經(jīng)過修飾的鏈就可以在足夠長的時間內(nèi)避免被破壞，從而使細(xì)胞產(chǎn)生預(yù)期的蛋白質(zhì)。他們將于周日在瑞典獲得諾貝爾獎，這項研究有助于加速潛在mRNA疫苗和治療方法的開發(fā)。
然而，這項新工作發(fā)現(xiàn)RNA修飾策略有一個陷阱。劍橋大學(xué)的毒理學(xué)家Anne Willis和James Thaventhiran和他們的同事想知道假尿嘧啶對蛋白質(zhì)生成過程可能有什么影響。核糖體有時會錯誤地翻譯天然mRNA，研究人員想知道，當(dāng)插入改變的堿基時，這種錯誤是否更常見。他們設(shè)計的mRNA，只有當(dāng)核糖體“滑動”并開始錯誤地讀取三個字母的密碼子時，才會促使培養(yǎng)皿中的細(xì)胞產(chǎn)生熒光蛋白，這種錯誤被稱為移碼。對于天然mRNA，這通常會產(chǎn)生被細(xì)胞分解的無活性蛋白質(zhì)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在輝瑞和Moderna的COVID-19疫苗中使用的含有假尿嘧啶形式的mRNA比含有正常尿嘧啶的mRNA更有可能誘導(dǎo)移框蛋白。在他們的實驗中，大約8%的實驗mRNA產(chǎn)生的蛋白質(zhì)發(fā)生了幀移。
為了測試同樣的效果是否會在體內(nèi)發(fā)生，研究小組比較了接種輝瑞公司生產(chǎn)的COVID-19 mRNA疫苗或阿斯利康公司使用較少的基于DNA的疫苗的小鼠的免疫反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，接種輝瑞疫苗的小鼠產(chǎn)生了針對幀移衍生蛋白的抗體，而接種阿斯利康疫苗的小鼠則沒有。
研究人員隨后檢查了20名接種阿斯利康疫苗的人和21名接種輝瑞疫苗的人的免疫反應(yīng)。大約三分之一的輝瑞受體的血液樣本顯示出對移框蛋白的免疫反應(yīng)，而阿斯利康受體的樣本則沒有。研究人員說，沒有人報告他們的特定疫苗有任何副作用，也沒有證據(jù)表明框架轉(zhuǎn)移蛋白是有害的。
沒有證據(jù)表明這些錯誤會損害COVID-19疫苗的安全性，這些疫苗挽救了數(shù)百萬人的生命，研究人員已經(jīng)提出了一種解決方案，可能有助于使未來基于mRNA的疫苗或藥物更安全，甚至更有效。
其他科學(xué)家說，這項新研究沒有什么值得警惕的，他們同意這項研究可以幫助改進仍在開發(fā)中的mRNA治療方法的設(shè)計。利茲大學(xué)的病毒學(xué)家 Stephen Griffin說“里程碑式的研究”為細(xì)胞如何從天然和人工mRNA中制造蛋白質(zhì)提供了新的見解。“未來RNA技術(shù)在疫苗之外的一些更廣泛的治療用途可能涉及更高和更頻繁的劑量，因此任何可能的問題都需要解決。”
劍橋大學(xué)研究小組在新聞發(fā)布會上強調(diào)，他們的工作并不表明COVID-19疫苗是不安全的。確實，Karikó指出，當(dāng)受感染的細(xì)胞產(chǎn)生病毒蛋白時，幀移經(jīng)常自然發(fā)生。她說，這些移框蛋白可以自然地擴大身體的免疫反應(yīng)，所以靶向刺突的COVID-19疫苗甚至可能從誤讀中得到促進。當(dāng)被問及這篇新論文時，輝瑞公司沒有直接評論其研究結(jié)果，但在一份聲明中表示，其疫苗具有“積極的收益-風(fēng)險”。Moderna的發(fā)言人拒絕置評。
但是Thaventhiran說，在mRNA技術(shù)的其他應(yīng)用中，比如癌癥疫苗，幀移位可能更重要，這種疫苗被設(shè)計用來觸發(fā)對腫瘤特異性蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)。癌癥患者很可能已經(jīng)接受了其他改變其免疫力的治療，因此他們可能更容易受到錯誤蛋白質(zhì)及其可能引發(fā)的任何免疫反應(yīng)的影響。
劍橋團隊的進一步實驗揭示了產(chǎn)生幀移的原因，以及避免它們的可能方法。研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)核糖體遇到假尿嘧啶時，它們的速度會減慢，尤其是當(dāng)序列中包含幾個假尿嘧啶時。這可能是因為改變的堿基與核糖體“不像標(biāo)準(zhǔn)堿基那樣適合”，這增加了框架轉(zhuǎn)移的機會。但研究人員表示，有一個簡單的解決方案。由于mRNA可以使用幾個特定氨基酸的密碼子，因此可以設(shè)計分子以避免容易滑動的密碼子。例如，mRNA設(shè)計者可以使用序列UUC(兩個假尿嘧啶和一個胞嘧啶)而不是UUU(三個假尿嘧啶)。兩者都編碼相同的氨基酸，但前者應(yīng)該產(chǎn)生更少的錯誤。這有點像用Mom替代Mum。“意思是一樣的。”
研究人員開發(fā)了一種算法，可以識別潛在的問題序列，并用不太可能導(dǎo)致打滑的序列替換它們。威利斯說，因為有同義密碼子，所以仍然會產(chǎn)生相同的蛋白質(zhì)，只是更準(zhǔn)確。“這很容易修復(fù)，這就是它令人興奮的地方。”
法蘭克福歌德大學(xué)(Goethe University Frankfurt)的分子生物學(xué)家Rolf Marschalek說，他希望看到更多的證據(jù)，才能確信幀移是修飾mRNA的一個重要問題。然而，他也認(rèn)為，這項新研究并不是擔(dān)心mRNA COVID-19疫苗安全性的理由。他說:“更大的問題是，人們低估了奧密克隆的變種，沒有得到更新的助推器。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
