西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員對(duì)JAK抑制劑（調(diào)節(jié)劑）在各種細(xì)胞類型和組織炎癥中的微妙作用有了更深入的了解。他們的新研究結(jié)果表明，需要一種更精確的方法來將JAK抑制劑的使用范圍擴(kuò)大到更廣泛的過敏和炎癥性疾病。
研究結(jié)果的細(xì)節(jié)發(fā)表在2023年12月21日的《細(xì)胞》雜志上。
JAK1是人體內(nèi)的一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)，它支持細(xì)胞通訊并控制免疫系統(tǒng)。它是一組將信號(hào)從細(xì)胞外部傳遞到細(xì)胞內(nèi)部的蛋白質(zhì)的一部分?？刂艼AK1活性對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和某些癌癥等疾病的治療也很重要。
目前的JAK抑制劑對(duì)濕疹等疾病的炎癥反應(yīng)效果很好，但這項(xiàng)研究表明，在調(diào)節(jié)哮喘等疾病的JAK活性方面，需要一種更加細(xì)致的方法。研究人員說，肺神經(jīng)元中的JAK活性可能會(huì)轉(zhuǎn)向增強(qiáng)而不是阻斷，這可能是一種變革性策略，有別于主要針對(duì)免疫細(xì)胞的傳統(tǒng)JAK抑制劑。
在這項(xiàng)工作中，研究人員用一只攜帶JAK1基因特異性突變的小鼠揭示了這種突變蛋白是如何引起疾病的，以及如何將其用于更廣泛的治療用途。該研究表明，激活的JAK1信號(hào)具有組織特異性作用，包括在肺感覺神經(jīng)元中發(fā)揮意想不到的免疫調(diào)節(jié)作用，抑制肺部炎癥。
“這也許可以解釋為什么JAK1選擇性抑制劑雖然在特應(yīng)性皮炎中非常成功，但在哮喘治療中卻沒有進(jìn)展，這意味著JAK1信號(hào)在不同的細(xì)胞類型和組織中具有不同，甚至相反的作用，”伊坎西奈山Mark Lebwohl神經(jīng)炎癥和感覺中心主任，文章主要研究作者Brian Kim說。
該研究涉及一種JAK1功能獲得性突變(GOF，gain-of-function)，該突變于2017年由這項(xiàng)研究合著者Stuart Turvey首次報(bào)道，該突變來自以嚴(yán)重濕疹和哮喘為特征的免疫調(diào)節(jié)失調(diào)和高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征患者。
JAK1 GOF突變是指編碼JAK1蛋白的基因發(fā)生變化，使其比正常情況下更活躍。這種活動(dòng)的增加會(huì)導(dǎo)致過度活躍的免疫反應(yīng)，并可能導(dǎo)致自身免疫性疾病或癌癥等健康問題。
“作為一名兒科醫(yī)生，我開始這項(xiàng)工作的目的是為一個(gè)有三名患有嚴(yán)重濕疹、哮喘和其他過敏癥狀的成員的家庭找到診斷和治療方法。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他們是世界上第一批被確認(rèn)具有導(dǎo)致JAK1功能獲得性遺傳變化的人，”Turvey博士說。
“今天由Kim博士和他在西奈山的團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)完成的研究，是全球合作轉(zhuǎn)化研究的一個(gè)強(qiáng)有力的例子，他們從這個(gè)單一家庭開始，現(xiàn)在已經(jīng)對(duì)人類免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用產(chǎn)生了基本的見解。這是精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)踐。”
Kim博士和他的團(tuán)隊(duì)之前的研究表明，通常負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)的JAK1信號(hào)也存在于神經(jīng)元中，并控制瘙癢的感覺。在他們的新研究中。Kim和Turvey創(chuàng)造了與患者具有相同基因突變的小鼠，更好地理解為什么JAK1抑制劑對(duì)某些過敏和炎癥條件有效。
在小鼠的肺神經(jīng)元中，JAK1突變蛋白通過產(chǎn)生抑制炎癥的物質(zhì)來減少暴露于霉菌引起的炎癥。然而，小鼠仍然表現(xiàn)出與原始患者相同的皮膚狀況，這表明JAK1信號(hào)在不同細(xì)胞中甚至在身體不同部位的同一細(xì)胞類型中具有不同的作用。
Kim博士說:“更好地了解身體不同部位的JAK信號(hào)不僅有助于我們發(fā)現(xiàn)生物學(xué)的新事物，而且還讓我們了解了JAK藥物如何在不斷發(fā)展的創(chuàng)新治療領(lǐng)域中使用。”
接下來，研究人員計(jì)劃研究沿JAK通路的其它基因如何也能為組織特異性疾病模式提供信息。“例如，另一種名為STAT6的蛋白質(zhì)位于JAK1途徑的下游。研究發(fā)現(xiàn)，這些基因發(fā)生突變的患者也會(huì)出現(xiàn)類似的過敏癥狀。然而，這些特定的突變是否可以為特定疾病的治療策略提供信息仍然是一個(gè)非常令人興奮的研究領(lǐng)域，”Kim博士說。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
