科學(xué)家們揭示了一種蛋白質(zhì)中前所未有的現(xiàn)象:這種酶單獨(dú)處理DNA和RNA，但當(dāng)它與另一種蛋白質(zhì)結(jié)合成為防御系統(tǒng)的一部分時(shí)，會(huì)與一種完全不同的化合物相互作用，幫助細(xì)菌自殺。
這一發(fā)現(xiàn)是在研究人員集中精力詳細(xì)研究這種防御機(jī)制如何在被噬菌體感染的細(xì)菌中發(fā)揮作用時(shí)得出的。噬菌體是一種在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)侵入并復(fù)制自身的病毒。除了詳細(xì)描述蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點(diǎn)外，實(shí)驗(yàn)還揭示了這種前所未有的酶功能轉(zhuǎn)換。
資深研究作者、俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和藥理學(xué)助理教授Tianmin Fu說(shuō)：“這是一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)形成復(fù)合物時(shí)，通常會(huì)增加或降低酶的活性，但我們從未見過(guò)功能上的完全轉(zhuǎn)換。這對(duì)酶學(xué)領(lǐng)域來(lái)說(shuō)是全新的。”
他說(shuō)，從更廣泛的角度來(lái)看，更好地了解細(xì)菌是如何利用防御系統(tǒng)死亡的，而不是被噬菌體感染，可以轉(zhuǎn)化為說(shuō)服癌細(xì)胞也規(guī)劃自己死亡的療法。
Fu說(shuō):“如果我們能將這種類型的系統(tǒng)引入癌細(xì)胞，這可能開發(fā)出新一代的癌癥治療策略。”
這項(xiàng)研究12月13日發(fā)表在《分子細(xì)胞》雜志上。
當(dāng)被噬菌體感染時(shí)，細(xì)菌會(huì)選擇死亡，以防止噬菌體接管細(xì)菌群落。這項(xiàng)研究中檢測(cè)的復(fù)合體是SIR2和HerA蛋白質(zhì)的組合，它與其他數(shù)百種細(xì)菌防御系統(tǒng)一起，在以前側(cè)重于基因組分析的研究中被發(fā)現(xiàn)。
在大腸桿菌模型中，F(xiàn)u和同事使用低溫電子顯微鏡來(lái)確定蛋白質(zhì)單獨(dú)以及它們作為超分子復(fù)合物組裝期間和之后的生化結(jié)構(gòu)。
“這個(gè)系統(tǒng)已經(jīng)在許多不同的細(xì)菌中被發(fā)現(xiàn)，盡管我們?cè)诖竽c桿菌中研究了它，但我們認(rèn)為它在其他細(xì)菌中的作用非常相似。”
分析表明，SIR2和HerA相互具有親和力，表明SIR2的輪狀結(jié)構(gòu)在兩者形成由6個(gè)相同的分子亞基組成的復(fù)合物之前起著HerA分子簇組織者的作用。然而，究竟是什么觸發(fā)了它們之間的聯(lián)系仍然是個(gè)謎。
結(jié)果表明，一旦組裝，該復(fù)合物可以在細(xì)菌中存在而不會(huì)發(fā)生意外，這表明細(xì)菌以某種方式抑制了系統(tǒng)的防御活性，除非噬菌體進(jìn)入現(xiàn)場(chǎng)。當(dāng)噬菌體被引入時(shí)，細(xì)菌很快就死亡了——這是它們自己設(shè)計(jì)的，因?yàn)榉烙到y(tǒng)已經(jīng)被激活，耗盡了細(xì)菌生存所需的一種叫做NAD+的小分子。到目前為止，這種激活機(jī)制仍然未知。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SIR2會(huì)丟棄NAD+，這讓人大吃一驚。SIR2作為核酸酶的首要任務(wù)是消化核酸以維持正常的細(xì)胞功能。但是當(dāng)與HerA結(jié)合并作為防御系統(tǒng)的一部分被激活時(shí)，它的酶功能發(fā)生了變化——SIR2變成了一種完全不同類型的酶，稱為NADase，它產(chǎn)生水基反應(yīng)來(lái)釋放NAD+。
“我們現(xiàn)在想要解決這個(gè)巨大的、基本的生物學(xué)問題——復(fù)雜的組裝是如何將SIR2的活性從核酸酶轉(zhuǎn)換為NADase的? 弄清楚這種機(jī)制對(duì)這個(gè)領(lǐng)域來(lái)說(shuō)意義重大，這個(gè)系統(tǒng)非常有趣，因?yàn)樗谝粋€(gè)預(yù)組裝的復(fù)合體中有如此多不同的酶活性。”
Fu還設(shè)想了一個(gè)未來(lái)的合成生物學(xué)工具箱，在這個(gè)工具箱中，細(xì)菌的小把戲被改編成殺死癌細(xì)胞的策略。他說(shuō):“我們開始向細(xì)菌學(xué)習(xí)，希望我們可以將它們重新編程為癌癥診斷和治療的有力工具。”
這項(xiàng)工作得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的支持。
合著者包括來(lái)自俄亥俄州立大學(xué)的Zhangfei Shen, Qingpeng Lin, Xiao-Yuan Yang和Elizabeth Fosuah。
Journal Reference:
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Zhangfei Shen, Qingpeng Lin, Xiao-Yuan Yang, Elizabeth Fosuah, Tian-Min Fu. Assembly-mediated activation of the SIR2-HerA supramolecular complex for anti-phage defense. Molecular Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.007
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12）
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